肝門膽管癌三維適形放療聯合卡培他濱同步化療效果評價

鄭愛青，穆海玉，李 靜，曲雅靜，梁克明

肝門膽管癌三維適形放療聯合卡培他濱同步化療效果評價

鄭愛青，穆海玉，李 靜，曲雅靜，梁克明

目的 回顧性評價三維適形放療聯合卡培他濱同步化療治療非手術肝門部膽管癌的療效和不良反應。方法 對19例不符合手術指征的肝門膽管癌患者行三維適形放療聯合卡培他濱同步化療，放療2Gy/次，5次/周，計劃照射50 Gy/25次。放療第1天開始口服卡培他濱，早1 g，晚2 g。結果 12例(63.2%)達部分緩解(partial remission，PR)，7例(36.8%)達穩定(stable disease, SD)。中位生存期12.7個月(4.3～ 20.8個月)，中位無病生存期9.3個月(3.6～18.6個月)。3例(15.8%)發生3級毒性反應，無4級毒性反應。結論 三維適形放療聯合卡培他濱同步化療對肝門膽管癌非手術治療有效，且安全。

膽管癌；化療；放療；同步化放療

膽管癌是一種少見的惡性腫瘤，占消化道惡性腫瘤的2%～6%[1]。肝門膽管癌是指發生于左右肝管和肝總管的惡性膽管腫瘤，占膽管癌的50%～75%。外科切除是唯一的根治辦法，但只有約20%患者可手術切除，且其中仍有50%局部復發[2]。非手術切除的膽管癌預后差，病情進展快，化療、放療或化放療聯合是主要治療選擇。本研究自2005-05至2012-03采用放療聯合卡培他濱同步化療治療不可切除的肝門膽管癌19例。

1 對象與方法

1.1 對象 19例不符合手術指征的肝門膽管癌患者行放療聯合卡培他濱同步化療，男12例，女7例。年齡43～79歲，平均64歲。其中淋巴結轉移6例，13例腫瘤直徑 ≥ 3 cm，5例侵犯門靜脈，放療持續時間35～38 d。中位PTV 367.8(124.2～699.4)mm3。全部病例均合并黃疸，主要為皮膚、鞏膜黃染，皮膚瘙癢，白陶土樣便16例，伴肝區疼痛13例，伴惡心、嘔吐11例，發熱8例，乏力14例，食欲缺乏14例，體重下降8例。治療前所有患者均行下列檢查：胸片/胸部CT，腹部CT和盆腔CT/MRI，血常規，肝、腎功能，凝血功能、血清腫瘤標志物，EKG檢查，4例行全身PET-CT檢查。經皮肝穿刺膽道造影(percutaneous transhepatic cholangiogram，PTC)確定梗阻部位、形態和膽管狹窄程度。不可切除的肝門膽管癌由外科醫師評估，符合以下標準被認為不可手術切除：(1)腫瘤直徑>3 cm；(2)有肝臟、淋巴結轉移或腫瘤侵及大血管?；颊呒凹覍偻獠⒃谥委熤閰f議書上簽字。

1.2 同步化放療 因所有患者均有不同程度的阻塞性黃疸，所以在治療前首先行PTC或內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography， ERCP) ，置入支架行膽汁引流減輕黃疸，然后再開始同步化放療。

三維適形放射治療在膽管支架置入2～3 d后進行。患者雙手抱頭仰臥位，負壓真空墊固定體位，立體定位架下設置體表標記點。CT定位掃描前空腹4～6 h，在平靜呼吸下進行增強螺旋CT掃描，掃描層厚0.5 cm(掃描前靜脈注射優維顯非離子型造影劑100 ml進行增強掃描)；將CT掃描所得圖像資料傳入大恒STAR-2000三維放射治療計劃系統，在此基礎上精確勾畫大體靶區(gross tumor volume，GTV)及其鄰近重要組織器官，靶區定義按照ICRU 50號和62號文件規定的標準定義，臨床靶區(clinical target volume，CTV)是在GTV的基礎上外放1～2 cm，計劃靶區(planning target volume，PTV)是在CTV基礎上左右外擴10～15 mm，上下外擴10～20 mm，控制重要器官如脊髓、腎臟等受量在可耐受范圍內。90%等劑量曲線包括PTV，6MV X線，DT2 Gy/次，5次/周，計劃照射50 Gy/25次。

從放療第1天開始口服卡培他濱，早1 g，晚2 g，飯后1 h服用。治療過程中每周監測血常規、肝腎功能，同時給予保肝、退黃及保護胃黏膜等對癥支持治療。

1.3 觀察指標 評價指標包括局部控制率(治療結束后3個月腫瘤無進展即為局部控制)、局部無進展生存期、總生存期(同步化放療開始之日起到死亡或隨訪截止日)、癥狀改善情況(疼痛和/或阻塞性黃疸)和早期不良反應發生率，并于治療結束后3個月進行評價。根據實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，分為完全緩解(complete remission，CR)、PR、SD和進展(progressive disease, PD)。客觀緩解用CR+PR計算，無效用SD或PD計算。用CTC 3.0評價放化療不良反應。如果出現中-重度不良反應(≥3級)，卡培他濱暫停3～7 d，然后降低劑量10%～20%繼續用藥。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件，用 Kaplan-Meier方法計算生存期。用自身配對法，對治療前、治療后膽紅素水平進行t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 隨訪 治療期間每周評價2次，監測體重、不良反應、實驗室檢查(血常規、血生化、肝腎功能)。放化療結束后4～8周行第1次隨訪，此后每2個月1次。隨訪內容包括癥狀、體征、血常規、肝腎功能，胸、腹部增強CT掃描和腹部B超。截止2013-03-31隨訪率為100%。

2.2 癥狀改善情況 19例治療前平均總膽紅素水平為(309.0 ±154.8) μmol /L，直接膽紅素水平為(198.6±103.7) μmol /L，治療后總膽紅素平均值為(79.4±45.7) μmol /L，直接膽紅素平均值為(50.3±37.2) μmol /L，較治療前均有顯著下降(P<0.01)。伴肝區疼痛13例，疼痛完全緩解10例，疼痛明顯減輕3例。

2.3 腫瘤局部控制 19例非手術切除的肝門部膽管癌患者用放療加卡培他濱同步化療，12例(63.2%)達PR，7例(36.8%)達SD。雖然沒有達CR，但隨訪過程中沒有發現有照射野內復發者。

在隨訪過程中，有15例死亡，4例存活。全部患者中位生存期12.7個月(4.3～ 20.8個月)，中位無病生存期9.3個月(3.6～18.6個月)。存活者5例中，肝轉移2例，肺轉移1例，肝和左腎上腺轉移1例，無病生存1例。同步放化療后5例出現反復發作的膽管炎，經重新置入支架和靜滴抗生素后癥狀改善。

2.4 不良反應 患者對同步化放療的耐受性較好(表1)。最常見的2級毒性反應是骨髓抑制、疲勞，惡心或嘔吐，手足綜合征，厭食和腹瀉。3級毒性反應有惡心、嘔吐和疲勞。19例中有3例(15.8%)發生3級毒性反應。無4級毒性反應出現。3例放療暫停1 d，1例暫停3 d。4例(21.1%)患者因為急性毒性調整卡培他濱劑量，其中1例暫停卡培他濱3 d，1例卡培他濱減量后仍不耐受毒性而停止服用，2例卡培他濱減量。沒有患者出現支架閉塞。

表1 肝門膽管癌19例同步放、化療不良反應發生率(%)

3 討 論

根據膽管癌發生部位，可分為肝內膽管癌和肝外膽管癌, 后者再分為肝門膽管癌和遠端膽管癌。肝門膽管癌唯一可能長期生存的治療方法是手術切除或肝移植，但這些方法僅適用于早期患者，即使根治性治療后其中位生存期仍只有約2年[3,4]。由于肝門部膽管癌生長位置特殊，腫瘤體積不大時會阻塞膽管引流，引起阻塞性黃疸。膽管癌有一種沿膽管壁向膽管遠端及近端浸潤的傾向，絕大多數患者在診斷時已是進展期，失去手術機會，只能采取姑息性治療方法。

不可切除的肝門膽管癌如果不予治療, 平均生存期3個月。與單純膽汁引流相比，姑息治療對非手術切除的膽管癌可提高生活質量和延長生存期[5]。目前，對非手術切除的膽管癌還沒有標準的姑息治療方法。

放療常用于治療肝門膽管癌，以達到腫瘤局部控制，改善生存質量的目的，并將生存期延長10～16.8 個月。NCCN關于進展期膽管癌最新治療指南認為，膽管癌屬中度化療敏感，推薦用吉西他濱或氟尿嘧啶治療[6]。最常用的藥物是氟尿嘧啶(5- FU)，單獨或與其他化療藥物聯合應用，有效率10%～30%[7]。放療和化療聯合應用可做到局部控制和全身治療相結合；用氟尿嘧啶作為放療增敏劑可提高膽管癌的放療效果[8]。

卡培他濱是一種5-FU前體藥物，口服給藥作為一個完整的分子經胃腸道吸收，然后通過3個連續的酶促反應被轉換成5-FU[9]。由于該途徑中最后的酶——胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)在腫瘤細胞中的含量較正常組織豐富，用卡培他濱治療后致5-FU在腫瘤組織中濃度更高，即進一步提高了卡培他濱對靶向腫瘤的有效性。另外，放射可通過腫瘤細胞選擇性上調TP放大卡培他濱對腫瘤的治療作用[10]，且通過卡培他濱可干擾腫瘤細胞DNA合成，成為放射增敏劑。另外，卡培他濱用藥途徑簡單，治療依從性好，因而被越來越多地用于膽管癌的治療，如單藥治療，與鉑類聯合應用或與放療同步應用。

一些回顧性和前瞻性研究報道，卡培他濱與放療聯合治療腹部腫瘤耐受性好。Baisden等[11]回顧性分析調強放療同時給予卡培他濱和光動力療法治療膽管癌10例，中位總生存期為13個月，中位無病生存期10～11個月，不良反應輕，主要為2級惡心和輕度疲勞。Das等[12]回顧性分析用卡培他濱同步放療治療上腹部惡性腫瘤88例，包括非手術切除的膽管癌18例，中位放療劑量45 Gy(30～72 Gy)，卡培他濱中位劑量為850 mg/m2，最常見的2級毒性反應是惡心、手足綜合征、疲勞、嘔吐和腹瀉，3級毒性反應為惡心、嘔吐和疲勞，沒有患者出現 CTC 4級毒性反應，提示放療與卡培他濱同步化療治療腹部腫瘤耐受性好。

本研究結果證實，同步放化療治療非手術切除的肝門膽管癌患者耐受性好，可顯著改善預后。本組中位總生存期12.7個月，中位無進展生存期9.3個月。雖然沒有患者達CR，但63.2%的患者達到PR，隨訪期內也沒有患者出現照射野內復發。雖然本組患者中位年齡64歲，但對治療耐受性好，相關毒性反應輕微且短暫，只有15.8%患者有3級急性毒性，沒有出現4級急性毒性和治療相關性死亡。經過對癥治療，沒有患者中止放療。治療期間嚴密監測，及時對癥處理可能發揮了重要作用，能降低急性毒性的發生，監測手段包括每周復查血常規1次和每周評價不良反應2次。

總之， 本研究結果表明，膽管癌對放化療敏感，治療急性毒性可耐受。由于肝門膽管癌發病率低, 多數研究為單中心、小樣本的回顧性分析，需要進一步大規模的臨床研究來驗證卡培他濱同步放療治療的療效及安全性。

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(2013-10-09收稿 2013-12-15修回)

(責任編輯 郭 青)

Efficacy of concurrent three-dimensional conformal radiation therapy and capecitabine in patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma

ZHENG Aiqing, MU Haiyu, LI Jing, QU Yajing, LIANG Keming.

Department of Oncology, Affiliated Hostipal of Logistics University of CAPF, Tianjin 300162, China

Objective To retrospectively analyze the efficacy and toxicity of unresectable hilar cholangiocarcinoma treated with concurrent capecitabine and radiation therapy. Methods Nineteen patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma underwent concurrent chemo-radiotherapy protocol from May 2005 through March 2012. All patients

three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT), 5 times a week at 2 Gy per fraction per day to a total dose of 50 Gy. Concurrent chronomodulated capecitabine was administered on days of irradiation in a dosage of 1 g in the morning and 2 g in the evening. Results All patients completed the treatment course. Twelve patients(63.2%)achieved a PR, and seven (36.8%) achieved a SD at the first follow-up examination. The median survival time was 12.7 months (range 4.3 to 20.8 months) and the median disease-free survival time was 9.3 months (range 3.6 to 18.6 months). A cumulative grade 3 toxicity was observed in 3 out of the 19 patients (15.8%). No patient had any grade 4 toxicity. Conclusions Concurrent capecitabine and radiation therapy is effective and tolerable in patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma.

biliary tract neoplasms；chemotherapy；radiotherapy；concurrent chemo-radiotherapy

鄭愛青，博士，副主任醫師，E-mail:aiqingzhengtj@gmail.com

300162天津，武警后勤學院附屬醫院腫瘤科

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