B型尿鈉肽對膿毒血癥患者預后預測價值的Meta分析

劉 陽，喻紅波，吳婭娜

B型尿鈉肽對膿毒血癥患者預后預測價值的Meta分析

劉 陽1，喻紅波1，吳婭娜2

目的 探討研究B型尿鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)水平升高對膿毒血癥患者預后的預測價值。方法 檢索Pubmed，Embase，Cochrane中心對照試驗和CNKI中國期刊全文數據庫，納入2012年12月以前有關膿毒血癥患者BNP水平的研究文獻，并用Revman 5軟件進行Meta分析。結果 納入8項研究共1464例，Meta分析結果表明膿毒血癥患者BNP水平升高與患者死亡風險明顯相關，比值比(odds ratio，OR)為10.44，95%置信區間(4.99，21.85)。結論 膿毒患者BNP水平是強有力的死亡風險評估指標，進一步研究需要大樣本的前瞻性研究來保證其評估過程的標準化。

膿毒血癥；B型尿鈉肽；Meta分析

膿毒血癥(sepsis)是指感染和創傷等誘發的劇烈全身性炎性反應，可引起組織器官繼發性損傷的綜合征。臨床上因膿毒血癥導致的膿毒性休克是重癥監護患者最常見的死亡原因，病死率可達20%～80%[1]。對膿毒血癥的患者盡早進行危險分級和風險評估有助于及時調整治療措施，避免休克和多器官衰竭的發生，降低病死率。

B型尿鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)是公認的心功能不全標志物，臨床上用于監測心肌缺血和充血性心力衰竭。近年來的研究顯示膿毒血癥患者血漿BNP水平經常升高，并有研究顯示其升高程度與患者病情轉歸與預后相關聯，盡管其機制尚未完全明晰，但已有證據表明兩者間存在密切的因果關系[2]。本研究通過檢索BNP與sepsis預后關系的研究，運用系統評價的方法，探討BNP水平對sepsis患者預后預測的價值，以期為sepsis的治療和預后干預提供依據。

1 資料和方法

1.1 資料 計算機檢索“Pubmed”，“Embase”，“Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫”和“CNKI中國知網中國期刊全文數據庫”從建庫起至2012年12月止國內外期刊公開發表的關于腦尿鈉肽與膿毒血癥患者預后關系的研究文獻作為研究對象，設定納入和排除標準，對其進行篩選整理。

1.2 文獻檢索 以“Brain natriuretic peptide”，“B-type natriuretic peptide”，“BNP”，“natriuretic peptide”AND “sepsis”，“septicemia”，“septicaemia”，“septic”以及“利鈉肽”，“腦鈉肽”，“腦鈉素”，“腦型尿鈉肽”和“膿毒血癥”，“敗血癥”作為主題詞或關鍵詞，檢索無文種限制。同時手工追溯查找在原始文獻的參考文獻中列出的與本研究可能相關的文獻。

1.3 文獻篩選、質量評價與資料提取 對于檢索到的文獻依據納入和排除標準進行篩選。納入標準和排除標準：(1) 文獻中研究對象為已確診sepsis的患者，研究內容為使用生物標記物BNP作為診斷檢驗指標的前瞻性研究；(2) 報道患者死亡或痊愈為研究的終點；(3) 可提取四格表數據；(4) 排除納入患者少于20例的研究；(5)排除重復文獻和會議摘要。文獻質量評價采用CASP(Critical Appraisal Skills Programme)評價標準[3]，主要內容包括：(1)研究目的是否明確為BNP與sepsis患者預后關系的的前瞻性研究；(2) 研究方式是否適合于回答研究問題；(3) 患者入選過程是否合適，有無存在有意入選或排除較重病例的可能；(4) BNP檢測方法的可靠性與精確性，有無實驗結果偏倚；(5)對sepsis患者的隨訪是否徹底，有無失訪者，對研究質量的影響程度；(6) 研究結果的OR值與精確度，發生Ⅰ、Ⅱ類錯誤的概率大小；(7) 結論的可信性與適用性。

初步檢索獲得相關文獻495篇，排除重復文獻154篇，閱讀文題和摘要，排除320篇研究類型和研究內容與本研究不符的文獻，余下的21篇初篩后納入全文的文獻里，通過進一步閱讀全文排除了不符合納入標準的文獻，其中既以英文發表又以中文發表的文獻選擇英文文獻，最終保留8篇納入隊列研究，共計膿毒血癥患者1464例。研究的基本特征見表1，BNP測定特征見表2。

表1 膿毒血癥相關檢索文獻納入研究的基本特征

表2 膿毒血癥相關檢索文獻BNP測定特征

注：CLIA，chemiluminescence immunoassay；IFA，Immunofluorescence assay；Immunoradiometric assay

1.4 統計學處理 對于提取資料的Meta分析采用Cochrane協作網Revman5.0軟件。納入研究的結果間異質性檢驗采用Cochrane Q檢驗，如I2<50%，采用固定效應模型進行分析；如I2>50%，采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 異質性檢驗與發表偏倚 Revman軟件計算8項研究異質性檢驗I2=64%(χ2=19.44，df=7，P=0.007)，表明各研究間存在明顯異質性，需要采用隨機效應模型合并統計量，以較寬的可信區間保證研究的可靠性。漏斗圖結果(圖1)顯示中線左右明顯不對稱，提示研究存在發表偏倚。

2.2 膿毒血癥患者BNP水平與預后的相關性 全部8項納入研究的提取數據進行分析，高BNP水平患者總計753例，總計死亡數259例，正常BNP水平患者總計711例，總計死亡數43例。森林圖結果顯示，8項研究中有2項(Charpentier 2004，Sturgess 2010)的效應量無統計學意義，總體效應量指標比值比(odds ratio，OR)為10.44，95%置信區間 [4.99，21.85]。所有有效研究均偏向右側。權重最高的研究為Chen 2009，20.9%[9]，權重最低為Yucel 2008，4.2%[6]。 綜合分析的結果為，高BNP水平患者病死率與正常BNP水平患者間存在差異，高BNP水平患者病死率高于正常BNP水平患者。

圖1 Funnel Plot，納入文獻發表偏倚檢驗

3 討 論

膿毒血癥作為全身炎性反應綜合征，可以通過各種方式增加心臟負荷，誘導心肌擴張，導致血漿BNP水平升高。除神經體液因素外，膿毒血癥時機體產生大量對心臟有毒性作用的炎性介質以及細菌內毒素的作用，也會誘導BNP基因表達，使BNP水平升高[12]。

對于危重患者進行正確的危險分層，可以及早發現隱患，以便醫師選擇最優治療策略，及時進行干預，改善患者結局。臨床嚴重程度評分(Clinical severity scores)如急性生理學和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)是常用的危重患者死亡風險分級方法，但是操作繁瑣，應用不便。Kandil Emad等[13]將感染性休克患者BNP水平與APACHE Ⅱ得分進行對比，結果表明兩者相關性良好。本文納入的研究中，Chen等[9]的研究繪制了BNP和APACHE Ⅱ預測價值的ROC曲線，兩者曲線下面積分別為0.737和0.664，Post等Ⅰ[7]的研究為0.648和0.494，但這兩項研究均提到APACHE Ⅱ評分具有更高的特異性。雖然明確BNP與APACHE Ⅱ評分的優劣還需要進一步的研究，但可以確認前者是后者的有益補充。

本次系統評價也存在一定的局限性：(1)表現在納入文獻間存在明顯異質性，I2=64%，超過了50%水平。納入研究涉及多種因素是其主要原因，如BNP檢測方法多樣，研究來自多個國家(種族)，樣本量大小不一，患者采血時間不同，隨訪時間各異等等因素。但同時由于納入文獻較少，難以進行亞組分析來尋找具體原因。納入研究的異質性對系統評價的質量有一定的影響。(2) 由于納入研究的BNP檢測方法多樣，采用的Cutoff值也有很大差距，因而也就不能獲得BNP對膿毒血癥患者風險評估的“閾”值。(3)對于納入研究的發表偏倚考察結果顯示，不需要Egger法進行對稱性檢驗，漏斗圖即可明顯看到研究納入文獻出現了發表偏倚，提示可能有未發表的陰性的研究結論存在，同樣影響了本次系統評價的質量。

綜上所述，現已有相當的研究證實BNP水平對膿毒血癥患者危險分級和死亡風險預估具有指示作用，但下一步的工作更為重要，應包括尋求BNP的最佳檢測方法，最適采樣時間以及通過大樣本的臨床研究來制訂統一的BNP檢測規范和預警值。

[1] Jones A E, Puskarich M A.The Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012: Update for Emergency Physicians[J].Ann Emerg Med, 2013,pii: S0196-0644(13):1253-1255.

[2] Li N, Zhang Y, Fan S, Xing J,etal. BNP and NT-proBNP levels in patients with sepsis[J]. Front Biosci (Landmark Ed), 2013,18:1237-1243.

[3] Masood M, Thaliath E T, Bower E J,etal. An appraisal of the quality of published qualitative dental research[J]. Community Dent Oral Epidemiol, 2011,39(3):193-203.

[4] Charpentier J, Luyt C E, Fulla Y,etal. Brain natriuretic peptide: A marker of myocardial dysfunction and prognosis during severe sepsis[J]. Crit Care Med, 2004, 32:660-665.

[5] Ueda S, Nishio K, Akai Y,etal.Prognostic value of increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with septic shock[J]. Shock ,2006, 26:134-139.

[6] Yucel T, Memis D, Karamanlioglu B,etal.The prognostic value of atrial and brain natriuretic peptides, troponin I and C-reactive protein in patients with sepsis[J]. Exp Clin Cardiol ,2008, 13:183-188.

[7] Post F, Weilemann L,S, Messow C,M,etal.B-type natriuretic peptide as a marker for sepsis-induced myocardial depression inintensive care patients[J]. Crit Care Med, 2008, 36:3030-3037.

[8] Zhao H Y, An Y Z, Liu F. Prognostic values of B-type natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock[J]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue,2009, 21:293-295.

[9] Chen Y, Li C.Prognostic significance of brain natriuretic peptide obtained in the ED in patients with SIRS or sepsis[J]. Am J Emerg Med，2009,27:701-706.

[10] Sturgess D J, Marwick T H. Prediction of hospital outcome in septic shock: a prospective comparison of tissue Doppler and cardiac biomarkers[J]. Crit Care ,2010, 14:R44.

[11] Perman S M, Chang A M, Hollander J E,etal.Relationship between Btype natriuretic peptide and adverse outcome in patients with clinical evidence of sepsis presenting to the emergency department[J].Acad Emerg Med ,2011, 18:219-222.

[12] 徐海洲，章德文，沈美華, 等.血清高遷移率族蛋白B1與膿毒癥小鼠心肌細胞凋亡的相關性研究[J].武警醫學，2011, 22 (8):688-691.

[13] Kandil Emad, Burack Joshua, Sawas Ahmed,etal. B-type natriuretic peptide: a biomarker for the diagnosis and risk stratification of patients with septic shock[J]. Arch Surg, 2008,143:242-246.

(2013-10-26收稿 2013-12-17修回)

(責任編輯 郭 青)

Prognostic value of natriuretic peptide in patients with sepsis: a meta-analysis

LIU Yang1, YU Hongbo1, and WU Yana2.

1. Department of Clinical Laboratory, Hunan Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Changsha 410006, China；2. The Library of Hunan Province Chinese Medical University, Changsha 410007, China

Objective By this systematic review and meta-analysis to investigate the value of elevated BNP in predicting mortality in septic patients. Methods Pubmed, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials and CNKI were searched(up to December, 2012).Studies on prospectively clollected data of all-cause mortality in adult septic patients with BNP measurement were included and analyzed by Revman 5.0. Results Eight studies with a total of 1464 patients were included. Elevated natriuretic peptides in sepsis patients were significantly associated with increased risk of mortality [odds ratio(OR) 10.44, 95%CI(4.99，21.85)]. Conclusions Elevated BNP level may prove to be a powerful predictor of mortality in septic patients.Further large and more adequately powered prospective studies are warranted to clarify the assay standardization.

sepsis； natriuretic peptide；meta-analysis

劉 陽，碩士，主管技師，E-mail：liuyang081@gmail.com

1. 410006長沙，武警湖南總隊醫院檢驗科；2. 410007長沙，湖南中醫藥大學圖書館

吳婭娜，E-mail: wyn7801@hotmail.com

R631.3