硫唑嘌呤聯合小劑量曲安西龍治療老年慢性免疫性血小板減少癥的療效觀察

焦宗久 郭素麗 陳娜飛

硫唑嘌呤聯合小劑量曲安西龍治療老年慢性免疫性血小板減少癥的療效觀察

焦宗久 郭素麗 陳娜飛

目的 探討硫唑嘌呤聯合小劑量曲安西龍治療老年慢性免疫性血小板減少癥（CITP）的療效，并觀察其不良反應。方法 56例非重癥的老年CITP患者，隨機分為治療組及對照組，治療組給予口服硫唑嘌呤1.5mg/kg/d及曲安西龍片20mg/d治療，對照組僅口服強的松1mg/kg/d治療。結果 治療6個月后，治療組總有效率（79.3%）高于對照組（51.9%），治療組血小板均值高于對照組。結論 硫唑嘌呤聯合小劑量曲安西龍治療老年性CITP有效率高，毒副作用少。

老年慢性免疫性血小板減少癥；硫唑嘌呤；曲安西龍片；血小板計數

免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia,ITP），多表現為皮膚黏膜出血，60歲以上老年人是該疾病出血的高發群體。病程遷延長達12個月以上的慢性免疫性血小板減少癥（CITP）單用常規劑量激素治療效果不佳，且老年患者多合并有高血壓、糖尿病等，不宜長期使用大劑量激素治療。2012年1月至2013年1月我科應用硫唑嘌呤聯合小劑量曲安西龍治療29例老年CITP患者，取得了較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年1月我科選取56例老年CITP患者為研究對象，大部分患者曾應用糖皮質激素（潑尼松或甲潑尼龍等）、大劑量丙種球蛋白治療，停用激素后再次或多次復發而病情遷延。其中，21例患者有不同程度的皮膚出血點、紫癜、瘀斑，5例有鼻衄，4例有牙齦出血（義齒處出血1例），無消化道疾病、泌尿系出血等患者。56例老年CITP患者隨機分為治療組29例和對照組27例；兩組患者在性別、年齡及病程、治療前血小板計數等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 病例選擇標準 ITP診斷標準參考張之南《血液學診斷及療效標準》[1]，CITP依照2011年“成人原發免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識（修訂版）”[2]，患者年齡在50歲以上。

1.3 治療方法 治療組患者給予硫唑嘌呤1.5mg/ kg/d，分2次口服，若白細胞＜4.0×109/L，停用硫唑嘌呤，白細胞恢復正常后再應用，共治療6～9個月；并口服曲安西龍片20mg/d，晨起頓服，待激素治療3～4周、血小板計數增高后逐漸減量，每周減量2mg，以2～4mg/d維持3～6個月。對照組患者口服潑尼松1mg/（kg·d），晨起頓服，待激素治療3～4周、血小板計數增高后逐漸減量，每周減量5mg，以5～10mg/d維持3～6個月。

1.4 觀察指標 觀察臨床癥狀和體征，每周查血常規1次，每2周檢查肝、功腎功1次，治療后3、6個月查血小板相關抗體（PAIgG）以及觀察不良反應、血小板開始上升時間，動態觀察1年。

1.5 療效判定標準[2]完全反應（CR）：治療后血小板計數＞100×109/L，無出血癥狀；有效（R）：治療后血小板計數≥30×109/L，且至少比基礎血小板計數增加兩倍，無出血癥狀；無效（NR）：治療后血小板計數＜30×109/L，或者血小板計數增加不到基礎值的兩倍或者有出血。定義CR或R時，檢測2次，且間隔7d以上。視CR、R的病例為有效病例。

1.6 統計學分析 應用SPSS 20.0專業版統計軟件進行統計分析。計量資料以±s表示；治療前后比較采用t檢驗；率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 治療3、6個月后，治療組總有效率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療3、6個月后臨床療效比較[n(%)]

2.2 血小板計數比較 治療3、6個月后，治療組血小板計數平均數均較對照組明顯增高（P＜0.05），見表3。CR患者的血小板開始上升時間為9～31d，平均（19±7）d。R患者的血小板升至100×109/L以上時間為19～63d，平均（41±5）d。

2.3 不良反應 發生白細胞數減少（3.2～3.9）× 109/L者，治療組2例、對照組0例，治療組患者停服硫唑嘌呤并應用升高白細胞的藥物治療后，白細胞計數恢復至正常，隨后繼續口服硫唑嘌呤治療未再次發生白細胞減少。治療組發生輕度肝功能損害1例（丙氨酸轉氨酶69～93U/L），經保肝降酶等治療后肝功能均恢復正常，無腎功能不全病例發生。對照組患者出現繼發庫欣綜合征、血糖增高、感染、電解質紊亂等。

表3 兩組患者治療后血小板計數平均數比較[(±s),×109/L]

表3 兩組患者治療后血小板計數平均數比較[(±s),×109/L]

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3 討論

目前各項研究顯示，多種因素的介導參與了ITP的發生發展[3]，一是通過活化B淋巴細胞降低T抑制細胞功能，產生抗血小板自身抗體，可致血小板破壞加速；二是體液免疫異常致使血小板相關抗原產生免疫反應、產生血小板相關免疫球蛋白，后者致敏后血小板被單核-巨噬細胞系統迅速破壞清除；三是自身抗體作用于骨髓巨噬細胞，抑制血小板生成[4]。同時，自身抗體損傷毛細血管內皮、增加毛細血管滲透性，降低血小板第3因子活性，減弱血小板積聚和黏附功能，加重了血小板減少所致的出血。

曲安西龍具有較強的免疫抑制作用，其主要藥理作用與潑尼松相似，小劑量治療使水鈉潴留、電解質紊亂、低鉀血癥等不良反應明顯低于潑尼松。硫唑嘌呤是巰基嘌呤類抗代謝藥物，為6-硫基嘌呤的咪唑衍生物，可產生烷基化作用阻斷SH組群，抑制核酸生成，抑制DNA復制與RNA轉錄，防止細胞的增生；還具有導致外周血的淋巴細胞數量減少、功能降低的作用，對T淋巴細胞的抑制作用尤為顯著；尚有抑制細胞因子IL-2合成的功效，減輕或緩解炎性反應。硫唑嘌呤對T淋巴細胞抑制作用比較強烈，體內排泄速度較緩慢，故其作用較長久，可延長激素的治療效果。

本研究中，治療組總有效率與相關報道基本一致，且僅有少數患者出現輕度的白細胞減少、肝損害等不良反應，其中白細胞數減少最低至3.2×109/L，停用硫唑嘌呤，并給予增高白細胞對癥處理后恢復至正常，說明硫唑嘌呤對骨髓抑制作用較輕。對照組則因激素使用量大，較易繼發庫欣綜合征、血糖增高、感染、電解質紊亂等。

本項臨床研究結果顯示，硫唑嘌呤聯合小劑量曲安西龍治療老年CITP，可提高療效、減少復發，且不良反應較少。同時，因本研究隨訪時間短、病例數較少，藥物治療的總療程、停藥指征、緩解期持續的時間、再復發的治療問題、硫唑嘌呤是否會繼發第二腫瘤的發生等問題，仍需進一步觀察和探討。

[1] 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京:科學出版社,2007:174-174.

[2] 中華醫學會血液學分會血栓及止血學組.成人原發免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識(修訂版)[J].中華血液學雜志, 2011,32(3):214-216.

[3] M cm illan R,Wamg L,Tomer A,et a1.Suppression of in vitromegakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients w ith chronic ITP[J].Blood,2004,103(4):1364-1369.

[4] 楊曉鳳,張素芬,張清媛.實用血液疾病治療學[M].北京:軍事醫學科學出版社,2008:187-193.

[5] Jabs DA,Rosenbaum JT,Foster CS,et a1.Guidelines for the use of immunosuppressive drugs in patients w ith ocular inflammatory disorders:recommendations of an expert panel[J].Am J Ophthalmol, 2000,130(4):492-513.

[6] 李世軍,夏正坤,高遠賦,等,硫唑嘌呤治療兒童難治性腎病綜合征22例療效觀察[J].中國實用兒科雜志,2000,15(1):51-51.

Clinical curative effect Observation of Azathioprine Combined w ith low dose of Triam cinolone Tablets in Treatm ent of Senile Chronic Imm une Throm bocytopenia

Jiao Zongjiu Guo Suli Chen Nafei

Ob jec tive To eva luate the clinica l e ffect of azathiop rine com bined with sma ll dose o f triam cinolone tablets in the treatment of senile chronic immune thrombocytopenia (CITP) patients,and to observe the adverse reactions.Methods All 56 patients w ith CITP,were random ized into the treatm ent group and the contro l group:the treatm ent group was treated w ith azathiop rine 1.5m g/Kg/d and triam cino lone tab lets 20m g/d,the contro l group w ith p rednisone 1m g/kg/d.Resau lts After 6 m onths treatm ent,the e ffective rate of the treatment group(79.3%) was m uchhigher than that of the control group(51.9%).The average platelet count of the treatm ent group is much higher than that o f the control group.Conc lusion The treatm ent o f azathioprine combined w ith sm all dose o f triam cino lone tablets in the senile CITP has a good curative effect,and has no obvious adverse reaction.

Chronic imm une throm bocytopenia;Azathiop rine;Triam cino lone tab lets;Platelet count

R558+.2

A

1673-5846(2014)06-0029-03

河北省邢臺市人民醫院血液科，河北邢臺 054031