多西他賽聯合克里唑替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

尹慶和 肖俏霞 王衍洪 李海燕 鄧汝波

多西他賽聯合克里唑替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

尹慶和 肖俏霞 王衍洪 李海燕 鄧汝波

目的 評價多西他賽聯合克里唑替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效和不良反應。方法 按隨機雙盲原則將74例患者分為三組。A組給予多西他賽治療；B組給予克里唑替尼治療；C組給予多西他賽聯合克里唑替尼治療。觀察三組患者的臨床緩解率、1年生存率和中位生存期。結果 A組患者 1年生存率為16.7%，中位生存期為6.8個月；B組患者1年生存率為20.8%，中位生存期為7.0個月；C組1年生存率為43.1%，中位生存期為10.3個月。C組1年生存率與中位生存期均顯著優于A組和B組。C組患者血液毒性、胃腸道反應、神經系統障礙及脫發等不良反應發生率均顯著低于A組和B組（P＜0.05）。結論 多西他賽聯合克里唑替尼治療晚期非小細胞肺癌療效顯著。

多西他賽；克里唑替尼；晚期非小細胞肺癌；臨床觀察

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，傳統化療對于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效不夠顯著，隨著分子生物學研究的不斷深入，在晚期NSCLC患者的臨床治療上同樣取得了顯著的進展。FDA于2011年8月批準克里唑替尼治療晚期（局部晚期或轉移性）NSCLC，多西他賽則是近年來用于治療NSCLC的一線藥物，而多西他賽聯合克里唑替尼的應用研究鮮見報道[1]。因此，本研究采用多西他賽聯合克里唑替尼治療晚期非小細胞肺癌，觀察其臨床療效和不良反應，旨在為臨床用藥提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2013年1月我院收治的晚期NSCLC患者74例，男38例，女36例；年齡32～73歲，平均（50±9）歲。所有患者均經纖維支氣管鏡或CT引導下肺組織穿刺活檢術，組織病理學證實為NSCLC。按隨機雙盲原則將74例患者分為三組，A組24例，B組24例，C組26例。所有入組患者化療給藥前需做肝腎功能、白細胞數、紅細胞數、心電圖等相關檢查。

1.2 治療方法 A組靜脈滴注多西他賽，45mg/m2，給藥1d，3周為1個療程；B組靜脈滴注克里唑替尼，25mg/m2，給藥1～3d，3周為1個療程；C組采用多西他賽聯合克里唑替尼給藥，方法同上。化療前需口服一定量的地塞米松，連續給藥，以防止惡心、嘔吐等現象。在治療前和治療后需隨時觀察療效，并且每周檢查1次血常規及血生化，觀察有無骨髓抑制及肝腎功能損害。

1.3 觀察指標 患者接受2個療程化療后，需按相關標準對實體瘤的療效進行觀察。觀察完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）4個指標[2]。其中進展需觀察包括無進展生存期和總生存期。

1.4 不良反應觀察與評估 化療結束后需進行肝、腎功能，白細胞數，紅細胞數的檢查，其不良反應的評價標準需按WHO抗癌藥物毒性反應進行相關評價。

1.5 統計學分析 采用SPSS 13.0統計學軟件對所得數據進行分析，計數資料間的比較應用百分比表示，兩組間比較應用χ2檢驗， P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 A組總有效率（CR+PR）為37.5%，B組總有效率為29.2%，C組總有效率為46.2%；C組與A、B兩組比較差異有統計學意義（χ2=6.821，P＜0.05），見表1。

表1 三組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 隨訪情況 采用電話和通信等方式于2013年3月1日開始進行隨訪，統計并分析三組患者1年生存率及中位生存期，其中A組患者 1年生存率為16.7%，中位生存期為6.8個月；B組患者1年生存率為20.8%，中位生存期為7.0個月；C組1年生存率為43.1%，中位生存期為10.3個月。C組1年生存率與中位生存期均顯著優于A組和B組。

2.3 不良反應 三組患者臨床不良反應均以血液毒性、胃腸道反應、神經系統障礙及脫發為主，由表2 可知，C組血液毒性、胃腸道反應、神經系統障礙及脫發等不良反應發生率均顯著低于A組和B組（P＜0.05）。

表2 三組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

肺癌又名原發性支氣管癌（primary bronchogenic carcinoma），根據其病理形態可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中約80%的肺癌患者為NSCLC。NSCLC早期癥狀輕微，且易誤診為肺炎、感冒、支氣管炎等疾病，因此多數NSCLC患者就診時已發展為局部晚期，易錯過手術根治的最佳時機，臨床以內科治療為主[3-4]。多西他賽屬于紫杉醇類藥物，常作為非小細胞肺癌的一線治療，可促進導管素聚合和微管超穩定，使癌細胞增殖止步于G2/M階段，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖，達到治療癌癥的效果[5]。多西他賽聯合鉑類藥物的第三代化療方案是目前臨床治療NSCLC的首選，美國東部腫瘤協作組報道表明，多西他賽聯合卡鉑治療NSCLC的客觀緩解率（ORR）為15%～32%。但由于多西他賽等化療藥物存在公認的細胞毒性，在殺傷腫瘤細胞的同時，還會對正常機體造成嚴重損害，因此尋求更加安全、高效的藥物對晚期惡性腫瘤的治療具有重要意義。

隨著藥物開發技術和腫瘤細胞信號轉導通路研究的不斷深入，一系列分子靶向藥物被開發并應用于NSCLC的臨床治療中。克里唑替尼屬于C-MET、ALK基因及其變異體的雙重阻斷劑，可通過抑制NSCLC中ATP與ALK激酶結合，并降激酶低結合后的自身磷酸化，從而降低激酶活性，是NSCLC分子靶向治療歷程中非常重要的一種藥物，2012年NCCN治療指南推薦其為轉移性或局部晚期ALK陽性NSCLC患者的一線治療藥物。臨床研究顯示，采用克里唑替尼治療轉移性或局部晚期ALK陽性NSCLC患者，其ORR顯著優于培美曲塞或多西他賽對照組（65.3%對19.5%，P＜0.05）；中位生存期顯著高于培美曲塞或多西他賽對照組（7.7個月對3.0個月，P＜0.01）。但由于克里唑替尼易產生耐藥性，嚴重限制了其臨床應用，相關研究表明，采用克里唑替尼聯合常規化療藥物，可起到協同抗癌作用，并顯著降低克里唑替尼的耐藥性。本研究應用多西他賽聯合克里唑替尼治療晚期NSCLC患者26例，總有效率為46.2%，臨床緩解率為46.2%，1年生存率為43.1%，中位生存期為10.3個月，且不良反應發生率較低，與對多西他賽組和克里唑替尼組給藥患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，采用多西他賽聯合克里唑替尼治療，可使晚期NSCLC患者近期獲益，但遠期療效尚未明確，需延長隨訪時間、擴大樣本量以開展深入研究。

[1] 趙德輝,唐瑜琦,付榮,等.吉西他濱與多西他賽聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].現代預防醫學,2012,39(2):529-530.

[2] 何秋山,易鐵男,張凌云,等.國產吉西他濱聯合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國肺癌雜志,2006,9(1):82-83.

[3] Curran MP.Crizotinib in locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer[J].Drugs,2012,72(1):99-107.

[4] 黎燕芳.癌癥患者護理[M].廣州:廣東科技出版社,2006:24-26.

[5] 魯曉燕,孟凡振.多西他賽的藥理與臨床研究[J].中國醫藥導報,2008,5(11):22-24.

R734.2

A

1673-5846(2014)06-0040-02

東莞東華醫院藥劑科，廣東東莞 523110