多西他賽聯(lián)合克里唑替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

尹慶和 肖俏霞 王衍洪 李海燕 鄧汝波

多西他賽聯(lián)合克里唑替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

尹慶和 肖俏霞 王衍洪 李海燕 鄧汝波

目的 評(píng)價(jià)多西他賽聯(lián)合克里唑替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 按隨機(jī)雙盲原則將74例患者分為三組。A組給予多西他賽治療；B組給予克里唑替尼治療；C組給予多西他賽聯(lián)合克里唑替尼治療。觀察三組患者的臨床緩解率、1年生存率和中位生存期。結(jié)果 A組患者 1年生存率為16.7%，中位生存期為6.8個(gè)月；B組患者1年生存率為20.8%，中位生存期為7.0個(gè)月；C組1年生存率為43.1%，中位生存期為10.3個(gè)月。C組1年生存率與中位生存期均顯著優(yōu)于A組和B組。C組患者血液毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)障礙及脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于A組和B組（P＜0.05）。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合克里唑替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效顯著。

多西他賽；克里唑替尼；晚期非小細(xì)胞肺癌；臨床觀察

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，傳統(tǒng)化療對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效不夠顯著，隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，在晚期NSCLC患者的臨床治療上同樣取得了顯著的進(jìn)展。FDA于2011年8月批準(zhǔn)克里唑替尼治療晚期（局部晚期或轉(zhuǎn)移性）NSCLC，多西他賽則是近年來(lái)用于治療NSCLC的一線藥物，而多西他賽聯(lián)合克里唑替尼的應(yīng)用研究鮮見報(bào)道[1]。因此，本研究采用多西他賽聯(lián)合克里唑替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌，觀察其臨床療效和不良反應(yīng)，旨在為臨床用藥提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2013年1月我院收治的晚期NSCLC患者74例，男38例，女36例；年齡32～73歲，平均（50±9）歲。所有患者均經(jīng)纖維支氣管鏡或CT引導(dǎo)下肺組織穿刺活檢術(shù)，組織病理學(xué)證實(shí)為NSCLC。按隨機(jī)雙盲原則將74例患者分為三組，A組24例，B組24例，C組26例。所有入組患者化療給藥前需做肝腎功能、白細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞數(shù)、心電圖等相關(guān)檢查。

1.2 治療方法 A組靜脈滴注多西他賽，45mg/m2，給藥1d，3周為1個(gè)療程；B組靜脈滴注克里唑替尼，25mg/m2，給藥1～3d，3周為1個(gè)療程；C組采用多西他賽聯(lián)合克里唑替尼給藥，方法同上。化療前需口服一定量的地塞米松，連續(xù)給藥，以防止惡心、嘔吐等現(xiàn)象。在治療前和治療后需隨時(shí)觀察療效，并且每周檢查1次血常規(guī)及血生化，觀察有無(wú)骨髓抑制及肝腎功能損害。

1.3 觀察指標(biāo) 患者接受2個(gè)療程化療后，需按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)實(shí)體瘤的療效進(jìn)行觀察。觀察完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）4個(gè)指標(biāo)[2]。其中進(jìn)展需觀察包括無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

1.4 不良反應(yīng)觀察與評(píng)估 化療結(jié)束后需進(jìn)行肝、腎功能，白細(xì)胞數(shù)，紅細(xì)胞數(shù)的檢查，其不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料間的比較應(yīng)用百分比表示，兩組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)， P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 A組總有效率（CR+PR）為37.5%，B組總有效率為29.2%，C組總有效率為46.2%；C組與A、B兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.821，P＜0.05），見表1。

表1 三組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 隨訪情況 采用電話和通信等方式于2013年3月1日開始進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)并分析三組患者1年生存率及中位生存期，其中A組患者 1年生存率為16.7%，中位生存期為6.8個(gè)月；B組患者1年生存率為20.8%，中位生存期為7.0個(gè)月；C組1年生存率為43.1%，中位生存期為10.3個(gè)月。C組1年生存率與中位生存期均顯著優(yōu)于A組和B組。

2.3 不良反應(yīng) 三組患者臨床不良反應(yīng)均以血液毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)障礙及脫發(fā)為主，由表2 可知，C組血液毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)障礙及脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于A組和B組（P＜0.05）。

表2 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

肺癌又名原發(fā)性支氣管癌（primary bronchogenic carcinoma），根據(jù)其病理形態(tài)可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中約80%的肺癌患者為NSCLC。NSCLC早期癥狀輕微，且易誤診為肺炎、感冒、支氣管炎等疾病，因此多數(shù)NSCLC患者就診時(shí)已發(fā)展為局部晚期，易錯(cuò)過(guò)手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)，臨床以內(nèi)科治療為主[3-4]。多西他賽屬于紫杉醇類藥物，常作為非小細(xì)胞肺癌的一線治療，可促進(jìn)導(dǎo)管素聚合和微管超穩(wěn)定，使癌細(xì)胞增殖止步于G2/M階段，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖，達(dá)到治療癌癥的效果[5]。多西他賽聯(lián)合鉑類藥物的第三代化療方案是目前臨床治療NSCLC的首選，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組報(bào)道表明，多西他賽聯(lián)合卡鉑治療NSCLC的客觀緩解率（ORR）為15%～32%。但由于多西他賽等化療藥物存在公認(rèn)的細(xì)胞毒性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還會(huì)對(duì)正常機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害，因此尋求更加安全、高效的藥物對(duì)晚期惡性腫瘤的治療具有重要意義。

隨著藥物開發(fā)技術(shù)和腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，一系列分子靶向藥物被開發(fā)并應(yīng)用于NSCLC的臨床治療中。克里唑替尼屬于C-MET、ALK基因及其變異體的雙重阻斷劑，可通過(guò)抑制NSCLC中ATP與ALK激酶結(jié)合，并降激酶低結(jié)合后的自身磷酸化，從而降低激酶活性，是NSCLC分子靶向治療歷程中非常重要的一種藥物，2012年NCCN治療指南推薦其為轉(zhuǎn)移性或局部晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療藥物。臨床研究顯示，采用克里唑替尼治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，其ORR顯著優(yōu)于培美曲塞或多西他賽對(duì)照組（65.3%對(duì)19.5%，P＜0.05）；中位生存期顯著高于培美曲塞或多西他賽對(duì)照組（7.7個(gè)月對(duì)3.0個(gè)月，P＜0.01）。但由于克里唑替尼易產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用，相關(guān)研究表明，采用克里唑替尼聯(lián)合常規(guī)化療藥物，可起到協(xié)同抗癌作用，并顯著降低克里唑替尼的耐藥性。本研究應(yīng)用多西他賽聯(lián)合克里唑替尼治療晚期NSCLC患者26例，總有效率為46.2%，臨床緩解率為46.2%，1年生存率為43.1%，中位生存期為10.3個(gè)月，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，與對(duì)多西他賽組和克里唑替尼組給藥患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，采用多西他賽聯(lián)合克里唑替尼治療，可使晚期NSCLC患者近期獲益，但遠(yuǎn)期療效尚未明確，需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、擴(kuò)大樣本量以開展深入研究。

[1] 趙德輝,唐瑜琦,付榮,等.吉西他濱與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,39(2):529-530.

[2] 何秋山,易鐵男,張凌云,等.國(guó)產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國(guó)肺癌雜志,2006,9(1):82-83.

[3] Curran MP.Crizotinib in locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer[J].Drugs,2012,72(1):99-107.

[4] 黎燕芳.癌癥患者護(hù)理[M].廣州:廣東科技出版社,2006:24-26.

[5] 魯曉燕,孟凡振.多西他賽的藥理與臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,5(11):22-24.

R734.2

A

1673-5846(2014)06-0040-02

東莞東華醫(yī)院藥劑科，廣東東莞 523110