強化阿托伐他汀治療對PCI術后腎功能的影響

劉月賓，程自平，趙 韌

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)是由于冠脈粥樣硬化致管腔狹窄，影響心肌的血流灌注，在此基礎上可因斑塊的不穩定而引起急性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常、心源性休克，甚至猝死。隨著人們生活的改善，生活方式的轉變，CHD發病率逐年增加，嚴重威脅人們的身體健康。現代介入醫學的迅猛發展，使其可以被明確診斷，并得到有效治療。但是經皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)離不開對比劑的輔助，其引起的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)也隨之增多［1］，是醫院獲得性急性腎衰竭的第三大常見原因，約占10%［2－3］。國內外許多研究［4－5］顯示強化他汀治療可能有助于減少CI-AKI的發生率，但尚無定論。該研究旨在探討強化他汀治療能否在PCI術后減輕腎損傷，降低CI-AKI的發生率，從而為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年11月～2013年10月于安徽醫科大學第一附屬醫院心血管內科行PCI治療的非ST段抬高性急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者128例，隨機分為兩組。排除標準為:活動性肝病或肝酶學(aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase，AST/ALT)升高，超過正常上限3倍者，嚴重腎功能受損者;肌酸激酶(creatine kinase，CK)超過正常上限5倍者;有他汀類過敏者或既往不能耐受他汀類藥物者;對比劑過敏或1周內使用過對比劑者;重度心力衰竭射血分數(ejection fraction，EF)＜30%者;年齡＞90歲者;感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等。

1.2 分組和給藥方案 原入組241例，接受冠脈造影后，除去108例冠脈狹窄 ＜75%，不適宜行 PCI術，建議藥物保守治療，及5例3支血管彌漫性病變，轉入心臟外科接受冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)，余下128 例，隨機分配到強化組(n=64)和對照組(n=64)。術前12～24 h強化組口服阿托伐他汀(商品名:立普妥，輝瑞制藥有限公司產品)80 mg，對照組口服20 mg。術后第1、2天強化組仍為80 mg，之后每天20 mg，對照組術后每天維持20 mg。其余兩組均給予相應治療，包括術前抗血小板制劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(Calcium channel blockers，CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers，ARB)及術后抗凝劑等的使用。術中采用動脈注射非離子型等滲對比劑碘克沙醇(商品名:威視派克，愛爾蘭GE Healthcare AS生產)。術前及術后12 h所有患者均接受標準的水化治療，靜脈水化時采用0.9%的生理鹽水以1.0～1.5 ml/(kg·h)的速度維持，保證尿量在75～125 ml/h，對老年人及心腎功能不全的患者注意劑量的個體化。1.3 觀察指標 監測兩組患者術前、術后24、48、72 h的 Scr、胱抑素 C、eGFR、尿白蛋白、尿 β-2微球蛋白，評估患者的腎功能。觀察術前及術后第3天ALT、AST，及術前、術后24、48、72 h CK，評估藥物的安全性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件分析，數據以±s表示，采用重復測量設計資料的方差分析與t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，不符合χ2檢驗的采用Fisher檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 128例接受PCI治療的患者，在年齡、性別、總膽固醇、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein-C，LDL-C)、高血壓、心功能Ⅲ或Ⅳ級、貧血、糖尿病、吸煙及既往服用他汀情況等方面差異均無統計學意義(P＞0.05)。患者均接受了標準的水化治療。見表1。

2.2 手術前后腎功能各項指標的變化 術前各項指標均在正常范圍內，兩組間的差異無統計學意義(P ＞0.05)。術后24、48、72 h與術前比較，兩組Scr(F=16.071，P ＜0.01)、胱抑素 C(F=12.096，P ＜0.01)、尿白蛋白(F=5.399，P=0.007)、尿 β-2 微球蛋白(F=12.939，P＜0.01)與術前對比均有輕微升高，eGFR降低(F=15.459，P＜0.01)，差異有統計學意義。而兩組間Scr(F=0.966，P=0.320)、胱抑素 C(F=0.186，P=0.667)、尿白蛋白(F=0.332，P=0.566)、尿 β-2 微球蛋白(F=1.725，P=0.191)、eGFR(F=0.232，P=0.631)變化差異無統計學意義。強化組2例及對照組3例發生了CI-AKI，發生率差異無統計學意義(P=1.00)。見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.3 評估他汀的安全性 考慮到他汀的不良反應，該研究觀察患者接受PCI后24、48、72 h的CK，及服藥后3 d的AST、ALT。術后24 h兩組CK均較術前增高，差異有統計學意義(F=6.188，P=0.002)，但48、72 h CK降低至不高于術前水平，兩組間CK差異無統計學意義(F=1.488，P=0.225)。ALT術后72 h兩組均較術前升高，差異有統計學意義(強化組 t= －3.265，P=0.002;對照組 t= －1.162，P=0.112)。強化組術后AST升高，差異有統計學意義(t=－3.265，P=0.002)，對照組術后 AST升高較術前差異無統計學意義 (t=－1.162，P=0.112)。但兩組術后ALT、AST、CK均值仍在正常范圍內。見表3。

3 討論

對比劑引起腎血管收縮，髓質缺血，eGFR下降［6］，且減少具有血管舒張作用的前列腺素的生成，加上氧自由基、炎性因子等對腎小管的直接破壞，使得CI-AKI成為醫院獲得性AKI的主要原因之一，應引起足夠的重視。

表2 手術前后各項指標的變化(±s)

表2 手術前后各項指標的變化(±s)

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表3 評估他汀的安全性(±s)

表3 評估他汀的安全性(±s)

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CI-AKI的診斷標準為碘對比劑給藥后48～72 h，Scr絕對值升高 ＞44.2 μmol/L，或比基線升高25%，除外長期腹膜透析或血液透析患者及其他引起急性腎功能損傷的因素。

臨床目前常通過以下幾方面預防CI-AKI的發生:①使用低滲或等滲對比劑;② 減少造影劑的用量或盡量縮短手術時間;③ 充分的水化;④ 藥物，如氨茶堿［1］、心房利鈉肽［3，7］等。

Khanal et al［8］研究發現 PCI術前使用他汀可以減少造影劑致腎損傷的大樣本回顧性研究。實驗分為服用他汀治療組(n=10 831)和非他汀治療組(n=18 040)，兩組術前Scr水平和術中造影劑用量差異無統計學意義，前者發生腎損傷的概率低于后者，實驗顯示服用他汀可以降低腎損傷發生的風險。Patti et al［9］發表了隨訪時間最長的PCI術前服用他汀降低腎損傷的回顧性研究，證明了術前長期接受他汀治療在PCI圍術期的腎臟保護作用和對長期臨床結果的改善作用。

許多學者進一步研究了負荷劑量的他汀對腎功能的影響。研究［4］顯示冠脈造影術前短期(48 h)強化他汀治療(1天2次40 mg)，并不能避免腎功能不全患者腎臟功能的進一步減退，即未能降低對比劑致腎損傷的發生率。研究［5］表明對急性冠脈綜合征行PCI治療的患者，短期大劑量服用他汀類藥物可以預防對比劑引起的腎損傷，并縮短住院天數。國內目前對術前短期強化他汀治療是否可預防CIAKI發生的前瞻性臨床隨機對照實驗還較少，因此探索其對PCI術后腎功能的影響顯得尤為必要。

該實驗嚴密監測PCI術后患者的腎臟功能，研究顯示對比劑使用后兩組平均Scr、胱抑素C、eGFR、尿白蛋白及尿β-2微球蛋白水平較術前稍有升高，eGFR降低，差異有統計學意義。但兩組間以上指標變化卻無明顯差異。故未能證實強化組較對照組在腎功能保護方面具有優越性。

研究中亦探索了他汀的安全性，阿托伐他汀可出現肌病、甚至橫紋肌溶解等不良反應。本實驗強化組及對照組術后CK均值48 h內輕微升高，兩組間CK升高差異無統計學意義，72 h后都降至術前水平，表明強化他汀治療對CK影響小，呈一過性，大劑量使用仍較為安全。阿托伐他汀主要通過肝臟代謝，可導致肝功能異常，實驗中ALT兩組術后均較術前增高，AST強化組術后升高，對照組無明顯變化，但均值都在正常參考值范圍內，無患者出現乏力、腹脹、便秘、消化不良等不適現象。表明他汀治療對肝功能有一定影響，隨劑量增大影響明顯，但均未造成明顯肝功能損害。

該研究顯示短期強化他汀治療，對對比劑引起的AKI無明確的保護作用，但實驗存在一定的局限:①患者服藥時間較短，強化組僅在術前1 d開始給予大劑量他汀治療，若延長術前給藥時間，如達到3～7 d，或可以更充分發揮他汀的作用;② 為單中心研究，樣本量較小，此外實驗僅僅進行了短期觀察，缺乏長期隨訪。這些結果應當被多中心、大樣本量、長期隨訪進一步研究。

［1］Senoo T，Motohiro M，Kamihata H，et al.Contrast-induced ephropathy in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome［J］.Am J Cardiol，2010，105(5):624 －8.

［2］Zhang B C，Li W M，Xu Y W.High-dose statin pretreatment for the prevention of contrast-induced nephropathy:a meta-analysis［J］.Can J Cardiol，2011，27(6):851 －8.

［3］Chen S L，Zhang J，Yei F，et al.Clinical outcomes of contrast-induced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:A prospective，multicenter，randomized study to analyze the effect of hydration and acetylcysteine［J］.Int J Cardiol，2008，126(3):407－13.

［4］Jo S H，Koo B K，Park J S，et al.Prevention of radiocontrast medium-induced nephropathy using short-term high-dose simvastatin in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography(PROMISS)trial:a randomized controlled study［J］.Am Heart J，2008，155(3):499.e1 －8.

［5］Patti G，Ricottini E，Nusca A，et al.Short-term，high-dose atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention from the ARMYDA-CIN(atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty-contrast-induced nephropathy)trial［J］.Am J Cardiol，2011，108(1):1 － 7.

［6］Efstratiadis G，Pateinakis P，Tambakoudis G，et al.Contrast media-induced nephropathy:case report and review of the literature focusing on pathogenesis［J］.Hippokratia，2008，12(2):87 －93.

［7］Morikawa S，Sone T，Tsuboi H，et al.Renal protective effects and the prevention of contrastinduced nephropathy by atrial natriuretic peptide［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53(12):1040 －6.

［8］Khanal S，Attallah N，SmithD E，et al.Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy:an analysis of contemporary percutaneous interventions［J］.Am J Med，2005，118(8):843 －9.

［9］Patti G，Nusca A，Chello M，et al.Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2008，101(3):279 －85.