冠心舒通膠囊臨床療效及安全性系統評價結果分析

楊興華，焦思萌，王瑞丹

1.首都醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系，臨床流行病學北京市重點實驗室，北京 100069；2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院，北京 100050

冠心舒通膠囊是以蒙醫藥理論為依據，由廣棗、丹參、丁香、天竺黃及冰片5味藥制備而成的中成藥，具有活血化瘀、通經活絡、行氣止痛的功能，臨床上多用于胸痹、心血瘀阻證，以及冠心病、心絞痛等病癥的治療。國內冠心舒通膠囊使用逐漸增多，但多為小樣本量研究[1]，有必要對已報告的臨床研究進行系統評價，通過系統收集該藥療效和不良反應文獻，為臨床應用提供參考。

本文擬從冠心舒通膠囊臨床研究文獻，了解該藥目前臨床使用現狀，并系統評價臨床治療冠心病心絞痛的療效及不良反應；亦涉及該藥對室性早搏、血壓、血脂、阿爾茨海默癥等治療研究的評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 目前已有報道的隨機和半隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法；以及已有的成組病例分析文獻。

1.1.2 研究對象 研究對象為臨床適應證中應用冠心舒通膠囊者。應用病種包括心絞痛、室性早搏、PCI術后心絞痛復發、冠心病心房顫動、阿爾茨海默癥患者，患者年齡35～75歲之間，性別不限。

冠心病心絞痛患者包括穩定與不穩定病例，診斷標準符合WHO制定的“缺血性心臟病的命名及診斷標準”；中醫辨證診斷：患者表現為胸悶、脹痛或串痛，或痛有定處，心悸、憋氣或氣短、乏力，符合中醫胸痹(心血瘀阻)者。研究文獻中所有患者在入組前，(1)符合上述中西醫診斷標準；(2)簽署書面知情同意書者；(3)排除有嚴重的腦、肝、腎、內分泌、消化道疾病或造血系統疾病及精神病患者；(4)排除嚴重高血壓或急性ST段抬高型心肌梗死患者；(5)排除拒絕簽訂知情同意書者及中途退出研究方案者。有1篇文獻提到排除了急性心肌梗死、NYHA心功能分級Ⅱ級以上及血壓≥160/100mmHg患者。2篇文獻提到研究對象排除不穩定性心絞痛患者。

1.1.3 干預措施 試驗組為冠心舒通膠囊和常規抗心絞痛藥物，對照組為常規抗心絞痛藥物，主要為西藥綜合、精制冠心膠囊、復方丹參滴丸，可單用或與其他藥物如抗高血壓藥、調脂藥、減肥藥等聯用(但合用藥物須不影響本類藥物療效)。整個研究期間各治療組聯用藥物種類一致，劑量可不同，聯用藥物劑量在試驗期間不再調整。

1.1.4 結局指標 報告結局主要為冠心舒通膠囊治療有效率。按不同觀察指標分為顯效、有效和無效或加重。心絞痛治療的療效判定標準主要根據心絞痛、心電圖、臨床證候及硝酸甘油停減率的改善情況。療效評定：(1)顯效：心絞痛發作次數減少80%以上，心電圖ST段下移明顯改善；(2)有效：心絞痛發作次數及硝酸甘油用量減少50%以上，心電圖ST段下移明顯≤0.02mV，T波由倒置變淺或低平；(3)無效：心絞痛發作次數及硝酸甘油用量均未見減少。冠心病房顫療效：⑴臨床治愈：房顫癥狀基本消失；⑵顯效：癥狀大部分消失，快速房顫作用緩解、心室率保持60～80次/min；⑶有效：癥狀減輕，快速房顫發作頻率減少，心室率保持在80～100次/min；⑷無效：原有癥狀沒有緩解，快速房顫發作的頻率沒有降低。

1.1.5 排除標準 干預措施不是冠心舒通膠囊；重復發表文獻；綜述或專家評論、編輯意見、新藥說明或新聞報道、征文啟事、會議通知等；系統綜述或Meta分析；非以上納入標準中的文獻類型。

1.2 檢索策略 以冠心舒通膠囊為檢索詞，檢索時間范圍為藥品上市時間到2013年4月；語種為中英文。計算機檢索MEDLINE(1966～2013)、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc，1978～2007)、中國學術期刊全文數據庫(CNKI，1991～2013)、萬方數據庫(wanfang，1990～2013)據庫。以冠心舒通膠囊為檢索詞，檢索時間1991-2013年4月，檢索CNKI數據庫得到37項有關文獻。萬方數據庫檢索：檢索得到3項臨床相關研究，其中2篇與CNKI重復。綜上共得到22篇臨床對照研究。

檢索Medline(Pubmed)數據庫，得到2項相關研究，但均為動物研究，故本次分析未納入。其它檢索，追查已獲全文的參考文獻。

檢索詞中文檢索詞：冠心舒通膠囊。英文檢索詞：Guanxinshutong capsule。

1.3 文獻篩選和資料提取 由兩名研究者獨立篩選文獻。首先閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗進一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。而后進行文獻質量評價、數據提取，并交叉核對，不同意見與第三方討論解決。

使用自擬資料提取表提取資料，其主要內容包括：①試驗的基本情況、兩組病人的基線情況和疾病狀況；②試驗設計、研究時間和隨訪時間、治療藥物(措施)、結果測量指標、失訪人數及其處理；③反應研究質量的指標。

1.4 方法學質量評價 按照Cochrane系統評價員手冊4.2.2 版推薦的質量評價標準，應用改良的Jadad量表評價納入研究質量。

1.5 統計學分析 使用metaanlyst3.13軟件對本系統中2篇與CNKI重復。綜上，最后共得到22篇臨床對照研究。

22篇臨床對照研究中，主要集中在對心絞痛、室性早搏、PCI術后心絞痛復發、心房顫動、阿爾茨海默癥的效果評估，此外，對該藥對血脂、血流變學、血壓影響也有報道。檢索Pubmed數據庫，得到2項相關研究，但均為動物研究，故本次分析未納入。

篩選出的22項臨床研究中，共有11項研究關于冠心病心絞痛療效評估研究可進入meta分析。另外的11項研究由于研究終點指標差別大、疾病種類不同無法納入meta分析。

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 納入研究方法學質量評價 臨床隨機對照研究評價關注的結局指標進行了重新描述，二分類變量采用RR及其95%CI為療效分析統計量，檢驗水平為α=0.05。同質性資料采用固定效應模型分析，異質性資料采用隨機效應模型。

表1 納入meta分析的臨床隨機對照研究質量評價(改良Jadad量表)Tab1 Quality evaluation of random controlled clinical trial included in meta analysis (modified Jadad scale)

2 結果

2.1 文獻檢索結果 以冠心舒通膠囊為檢索詞，在中國全文期刊數據庫(CNKI庫)，檢索時間1991-2003年4月，得到37項有關文獻，其中24項與臨床有關，10篇動物研究文獻，1篇綜述，2篇與檢測有關文獻。24項臨床研究中，3項研究無對照組。萬方數據庫檢索：檢索得到3項臨床相關研究，其的質量評價結果見表1，各研究均無退出或失訪。11項研究中，隨機對照研究質量評價打分在0-3分之間，其中1項為0分，1項為1分，8項為2分，1項為3分，除1項研究外，其余屬于低質量研究等級。多數研究提到隨機但并未描述或描述不當，無一研究應用盲法；由于研究病例例數少，在退出病例描述評價中多項研究得分為1。

2.2.2 研究對象 11項研究共納入冠心病心絞痛患者1708例，無退出、失訪、中止治療病例。研究人數最多432例、最少46例。冠心病心絞痛診斷標準見節1.1.2。

2.2.3 干預措施 基線相似性包括年齡、性別、疾病嚴重程度及合并用藥情況。試驗組與對照組患者疾病、總人數及分組人數和用藥情況如表2。

2.3 臨床隨機對照研究的療效meta分析

2.3.1 冠心病心絞痛和急性冠脈綜合征患者冠心舒通膠囊臨床對照研究meta分析

(1)療效指標為總有效率，試驗組與對照組的相對危險度(RR)meta分析：

表4為臨床研究數據提取表。表5為meta分析結果。

從表5中可看到，合并RR為1.189(95%CI:1.130-1.253)。異質性檢驗P值為0.219，I2=0.236，表明研究間為同質，計算時應用了固定效應模型合并。圖1為合并的森林圖。從圖上可看到，治療組與對照組相比，合并后的療效指標有統計學意義，表明治療組與對照組相比有效率高18.9%。圖2為本次合并分析的漏斗圖，從圖上可見，本項分析不能排除發表偏倚。

如圖1所示，冠心舒通藥物組的治療有效率是對照組藥物的1.189倍(95%CI:1.130，1.253)。

表6為結局指標為率差(RD)的合并分析結果，從此結果為看到，觀察組與對照組相比，治療有效率之差為15.3%(95%CI:11.1%-19.5%)。

2.3.2 PCI術后心絞痛復發臨床隨機對照研究 有2項研究是關于PCI術后用藥的效果觀察，分別為邱祥春和李權的研究，這兩項研究由于終點指標不同無法進行合并分析。邱祥春的研究以心絞痛有效率比較，試驗組對照組均用西藥綜合治療，試驗組加用冠心舒通膠囊，兩組療效相似，試驗組在血脂異常治療方面有優勢。李權的研究以心絞痛發作與硝酸甘油用量評價治療效果，用藥組與對照組在發作次數與硝酸甘油用量上有差別。

表2 冠心舒通膠囊臨床對照研究文獻基本特征(11項納入meta分析研究)Tab2 Characteristics of controlled clinical study of Guanxinshutong capsule (11 included in meta analysis)

表3 未納入meta分析的冠心舒通膠囊臨床對照研究文獻特征*Tab3 Characteristics of excluded controlled clinical study of Guanxinshutong capsule

圖1 冠心舒通膠囊臨床對照研究Meta分析結果(RR)Fig1 Meta analysis of random controlled clinical study of Guanxinshutong (RR)

圖2 冠心舒通膠囊臨床對照研究Meta分析的漏斗圖(RR)Fig2 Funnel plots of random controlled clinical study of Guanxinshutong (RR)

表4 冠心舒通膠囊11項臨床隨機對照研究Meta分析數據提取表(RR)Tab4 Data extraction table of 11 random controlled clinical study of Guanxinshutong (RR)

表5 冠心舒通膠囊11項臨床隨機對照研究Meta分析結果(RR)Tab5 Meta analysis of 11 random controlled clinical study of Guanxinshutong (RR)

表6 冠心舒通膠囊臨床對照研究Meta分析結果(RD)Tab6 Meta analysis of random controlled clinical study of Guanxinshutong (RD)

表7 2項成組病例分析文獻有效率合并分析數據提取表Tab 7 Data extraction table of two case control studies

表8 2項成組病例分析率合并分析數據分析結果Tab8 Pooled analysis of two case control studies

2.3.3 其它疾病臨床對照研究效果 應用于阿爾茨海默病(AD)的治療研究只有一項，即郭宏偉的研究，研究觀察患者MMSE評分、hs-crp等指標。兩組患者治療后MMSE評分間差異無統計學意義，均較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組血清hs-CRP、IL-6水平明顯低于對照組，血清SOD水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。研究表明冠心舒通膠囊可用于治療AD，并可改善患者中樞神經系統的炎癥反應和氧化應激狀態。

張春花在2012年發表的研究對室性早搏患者用藥進行了對比研究，研究結果表明，兩組用藥療效相當，冠心舒通膠囊組在心悸，胸悶，氣短，頭暈等癥狀的好轉優于對照組P<0.05。冠心舒通膠囊對人體血象、肝功能等無明顯不良反應。結論為冠心舒通膠囊和心律平膠囊對室性早搏的治療均有效，兩組的總有效率相仿，但心悸，胸悶，氣短，頭暈等癥狀方面冠心舒通膠囊優于心律平膠囊組。

此外有2項研究分別對心絞痛患者用藥后的心率變化、血流及膽固醇、血漿纖維蛋白原情況進行了研究，結果表明心率變化有改善，血脂，血流與血膽固醇、血漿纖維蛋白原均有一定影響。

2.4 成組病例分析研究文獻有效率合并 文獻中有2項為成組病例分析研究，即饒芳[22]和郭翠偉[23]的研究。對此兩項研究進行率的合并分析，結果見表7、表8和圖3。

圖3 2項成組病例分析率合并分析結果Fig3 Pooled analysis of two case control studies

從圖3中可看出，冠心舒通膠囊的治療的有效率在成組病例分析中結果為92.8%(95%CI為0.838，0.970)。但成組病例分析結果可靠性有限。

2.5 不良反應情況 11項臨床隨機對照研究中，有6項報告了不良反應癥狀，1項報告無不良反應癥狀，其它4項研究未觀察不良反應情況。

具體如下：王廣川報道，觀察組心絞痛患者2例出現納差、上腹不適癥狀，對癥應用保護胃黏膜治療后好轉。李國麗報道觀察組(西藥綜合+冠心舒通膠囊)出現胃腸道不適1例，對照組出現頭痛、胃腸道不適3例，未影響治療。郭翠偉報道35例成組病例分析中發生胃部不適4例，劑量調整為每次2粒后，不適癥狀消失。王麗楠報道試驗組出現惡心、胃腸道不適1例，減量后，胃腸道不良反應緩解，對照組治療初期出現頭痛、頭脹88例，10d后癥狀自行緩解45例，停藥后癥狀緩解43例；面部潮紅18例，頭暈23例，減量后均部分緩解，停藥后消失。張愛軍報道觀察組有3例患者出現腹脹、惡心，對照組有2例出現輕微頭痛、面紅，經過對癥處理，未影響治療和觀察。邱祥春報道兩組藥物對肝腎功能均無明顯的毒副作用。李權報告兩組用藥未見明顯不良反應，治療后血尿常規、肝腎功能檢查無顯著變化。

3 討論

從本研究檢索到的文獻中可見，目前冠心舒通膠囊療效評價研究多為國內患者中進行，主要集中在對冠心病心絞痛、室性早搏、PCI術后心絞痛復發、心房顫動、阿爾茨海默癥的效果評估，該藥對血脂、血流變學、血壓的影響也有研究報道；此外，有2篇動物實驗研究的英文文獻對治療機制進行了探索。

3.1 納入合并分析的研究的方法學質量 11項納入合并的臨床對照研究均為隨機對照研究，但只有一篇文獻提到應用了隨機數字表，但無描述分組隱藏，其余均未描述具體隨機方法和分配隱藏情況，亦無研究采用盲法。因此納入研究存在選擇性、實施性及測量性偏倚的中度或高度可能。總之，這些研究文獻存在臨床研究數量偏少，單個研究樣本量小，研究設計不符合規范的問題。目前該藥尚缺乏大樣本規范臨床對照研究證據。大多數研究樣本量小，絕大多數研究未報告樣本含量估算。對藥物不良反應未進行詳細和規范報道。納入研究僅為中文公開發表文獻，存在發表偏倚的可能性。

3.2 療效分析和不良反應情況 現有的研究結果表明冠心舒通膠囊對冠心病心絞痛的療效情況：與對照藥物相比，治療有效率比對照藥高出15.3%(95%CI：0.111，0.195)，是對照組的1.189倍(95%CI：1.130，1.253)。目前研究中對照藥物多為西藥綜合、精制冠心膠囊、復方丹參滴丸等。有7項研究報告了不良反應情況，主要為消化道癥狀，保護用藥或減量后好轉，血尿常規、肝腎功能無明顯毒副作用。從隨機對照研究與成組病例分析研究的合并結果對比，不存在研究結論有差異的情況。

對于室性早搏、PCI術后心絞痛復發、心房顫動、阿爾茨海默癥的效果評估，因目前僅有幾篇文獻的報道，研究文獻少，又因各研究終點指標不一，無法合并，但現有報道支持該藥有益的結論，但無法判斷發表偏倚，有必要深入積累研究文獻，得到更明確和可靠的結果。

此外，對該藥對血脂、血流變學、血壓影響也有研究報道，需對該藥的治療影響繼續深入研究。

從不良反應情況來看，目前沒有專門的針對不良反應的研究文獻，報告的不良反應癥狀主要為消化道癥狀，并可緩解，未影響治療。由于該藥為蒙藥，對該藥的各類適用人群的療效和不良反應的觀察有必要進行長期的多中心的隨訪和分析，為指導臨床用藥提供更可靠的證據。

3.3 本系統評價的評價和對未來研究的啟示 從納入研究可以看出，其研究質量和研究設計均存在一些問題。但符合納入標準的同類研究較多，干預措施雖然各種各樣，但均為臨床常規用藥，療程、劑量各研究間對比組相似性高，各研究未存在明顯臨床異質性，因此可得出具有臨床指導意義的結論。但多數研究樣本量小，療程短，缺乏觀測CVD 事件等硬終點指標的研究。因此今后的臨床研究應注意采用正確的隨機方法、分配隱藏方案及盲法，以減少選擇性、實施性、測量性、損耗性等各種偏倚；應開展大樣本、多中心、以觀察CVD事件等遠期結局指標的RCT；規范報告不良反應。

4 研究結論

從本系統評價研究結果可看到，現有冠心舒通膠囊臨床研究數量小，單個研究存在樣本量小，研究設計不規范的問題。目前該藥尚缺乏大樣本規范臨床對照研究。現有的研究結果表明冠心舒通膠囊對冠心病心絞痛的治療與對照藥物相比，治療有效率比對照藥高出15.3%(95%CI:0.111，0.195)，為對照組的1.189倍(95%CI:1.130，1.253)。少數患者有不良反應，主要為消化道癥狀，保護用藥或減量后好轉；血尿常規、肝腎功能無明顯毒副作用。

在今后研究工作中，不僅需進一步規范臨床研究、統一標準、篩選出效優方藥并推廣應用，而且應加大實驗研究的力度，闡明蒙醫藥治療心血管的藥理作用及其機制。

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