最終滅菌與非最終滅菌小容量注射劑工藝設計的探討

廖銳侖

廣州康臣藥業有限公司，廣東廣州 510168

無菌產品是指中國藥典規定需要進行無菌項目檢查的原料藥和制劑。按照生產工藝的不同可將注射劑分為最終滅菌和非最終滅菌兩種。而小容量注射劑是工業生產中常見的制劑。

最終滅菌和非最終滅菌兩種劑型在生產工藝上有相近之處，但二者之間存在本質區別。其區別在于最終滅菌小容量注射劑是在藥液灌裝時完成滅菌的，而非最終滅菌注射液除了對于藥液進行過濾除菌外，還需要對于操作的每個環節和步驟進行無菌控制。其中灌封和除菌過濾操作應該在無菌操作區中完成，這是二者在生產工藝環節中最大的區別。無菌藥品的生產對于生產的環境、人員和設備的潔凈等級要求必須符合GMP的要求。在生產過程中應避免藥液的二次污染。下面就結合自身的工作經歷討論下最終滅菌和非最終滅菌在生產工藝上的差異。

1 設計的依據不同

1.1 對于生產環境潔凈度的要求不同

根據《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄中對于無菌藥品的要求。小容量注射劑采用聯動線進行操作時，由于滅菌烘箱和灌封機帶有A級潔凈區系統，洗瓶在D級的操作環境下，灌封操作則在C級潔凈區背境下的A級潔凈區操作，就能夠達到最終滅菌藥品的環境要求。而對于采用非最終滅菌操作的藥品，洗瓶時在D級的操作環境下，灌封操作只允許在B級潔凈操作環境下采用局部A級潔凈區操作。

1.2 對于著裝要求不同

對于工作服的式樣、選材和穿戴方式，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》中做了詳細的規定。即工作服的潔凈等級必須和空氣潔凈等級和操作環境相適應。無菌操作區的工作服不能與非無菌操作的工作服混淆，并且在清洗、滅菌時應分開進行。同時，對無菌工作服表面顆粒控制性和微生物方面要求（建議符合IEST-RP-CC 003.3《潔凈室及相關受控環境：服裝要素》）、無菌手套的無菌無粉性甚至于工作服折疊方式（便于操作人員的無菌更衣）的要求也遠遠高于非無菌工作服。

1.3 對于滅菌操作區的要求不同

由于A級、B級、C級、D級操作區的潔凈等級和微生物動態控制的差異性，當物料、設備、容器具等物品從C級潔凈區進入潔凈等級高的潔凈區（如B進入級潔凈區）要進行嚴格的消毒滅菌等相關操作，并且保證在期間的傳遞中不受到二次污染。這是GMP對于采用非最終滅菌操作的藥品做了相關的規定。

2 工藝設計方面的差異

2.1 在平面布局上的差異

最終滅菌和非最終滅菌藥品在制備中大部分均采用以安瓿為內包材進行洗烘灌的生產工藝。在上述兩者當中，最大的區別是非最終滅菌的藥品在灌封、除菌過濾的工序中要在無菌的環境下（B級背景下的局部A級潔凈區）進行操作。在這兩步重要的工序中對于人員、藥液、器具和設備的凈化都有較嚴格的要求。首先，人員進入B級操作區，通過換穿經滅菌處理的專用潔凈服及鞋。由于與其他潔凈級別上的要求不同，所以進入B級潔凈區操作人員不能與其他的操作員弄混衣服，尤其是B級潔凈區的工作服需測試其發塵量是否符合潔凈區標準，不會對潔凈區造成二次污染。廠房有設置供進入B級潔凈區獨立的人員進出系統，保證進入B級潔凈區的人員不會與離開的操作工同時更衣造成污染。其次是對藥液的凈化，按照國家藥品的生產管理規范要求，對于小容量注射劑的最終滅菌操作其空氣的潔凈程度及微生物控制的要求均比非最終滅菌操作的要低。

藥液配制方面，最終滅菌產品與非最終滅菌產品的配制也有如下區別：

最終滅菌產品的工藝流程

非最終滅菌產品的工藝流程

但如果產品不能進行除菌過濾的，則需要在B級潔凈環境下的A級潔凈區內進行配制。

對于非最終滅菌產品操作，如藥液的配制、除菌過濾、灌裝對于空氣的潔凈等級都要比最終滅菌操作的空氣的潔凈程度要高一個級別以上（例如：非最終滅菌產品的灌裝背景為ISO等級5，而最終滅菌產品的灌裝背景為ISO等級7）。

一般來說，能進行除菌過濾的產品，我們均會在生產時把藥液配制和除菌過濾這兩種工序分隔開來，使用管道將配制好的藥液經兩級0.22um除菌過濾器除菌過濾送入無菌操作區。最后對于器具和設備的凈化處理，非最終滅菌操作的小容量注射劑較最終滅菌操作的注射劑要求更嚴格，這就需要廠房要有獨立存放無菌操作區的器具和設備的車間。從非無菌生產區到無菌生產區之間要設立專用的物流通道，例如傳進物料與傳出廢棄物應設置不同的傳遞窗，從而避免物料在同一傳遞窗內出現交叉污染的情況。

3.2 關于設備選型的差異

對于在工藝設計中，最終滅菌的注射液在生產過程中會采用檢漏滅菌一體化的儀器進行安瓿的滅菌和檢漏操作，而對于非最終滅菌的藥液則不需要滅菌，只需要進行檢漏操作即可。值得注意的是，無論最終滅菌產品或非最終滅菌產品，在檢漏過程中都應避免由于檢漏過程而造成的二次污染，《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》也明確檢漏用的介質至少應為純化水，但個人認為在技術不斷發展的今天，可以考慮使用高壓電檢漏或，這兩種方式既能達到檢漏目的又能避免檢漏用水對產品的二次污染。同時，逐支真空檢漏這一方式也得到歐盟、FDA的確認，只是目前國內以食品行業使用該類設備較多，在制藥行業尚未得到較多的關注。

4 總結

注射劑作為各種劑型中較為重要的制劑，在臨床應用上有著別的劑型不可替代的作用。因此工業中對于注射劑的生產工藝和質量要求更為嚴格。其中對于注射液在熱源、澄清度、滲透壓、酸堿度、微生物數控制上都有嚴格的要求。本文從設計的依據、平面布局、設備選型方面出發對于最終滅菌和非最終滅菌的小容量注射劑進行了工藝設計差異性的探究討論，希望能夠為小容量注射劑的生產提供依據，為企業能夠生產出符合國家標準的產品提供參考。

[1]國家藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范(2010年修訂)及附錄[S].

[2]國際藥典委員會.中華人民共和國藥典2000年版二部[S].化學工業出版社.

[3]醫藥工業潔凈廠房設計規范(2000年修訂)征求意見稿2[M].2版.北京:化學工業出版社.

[4]黃健華.潔凈室服裝系統要素[J].潔凈室,2010（6）.