神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病觀察

陳 豐，徐恩道

(溫州市甌海區(qū)第三人民醫(yī)院， 浙江 溫州 325000)

糖尿病是累及全身多器官和多系統(tǒng)最常見的慢性疾病之一。糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy，DN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，發(fā)病率約為60%。糖尿病周圍神經(jīng)病(diabetic peripheral neuropathy，DPN)為糖尿病神經(jīng)病變的主要形式，目前認(rèn)為DPN的發(fā)病機理是多因素共同作用的結(jié)果。推測DPN的發(fā)病機理可能與長期嚴(yán)重的高血糖及由此導(dǎo)致的代謝障礙、微循環(huán)異常、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激自由基增多和自身免疫紊亂等多因素有關(guān)。鼠神經(jīng)生長因子(mouse nerve growth factor,mNGF)是從小鼠頜下腺分離純化出的細(xì)胞生長因子，是一種生物活性蛋白。NGF不僅對外周神經(jīng)的正常細(xì)胞有營養(yǎng)作用，而且具有調(diào)節(jié)修復(fù)損傷神經(jīng)功能。近年來，有關(guān)mNGF促進DPN的神經(jīng)功能恢復(fù)的研究取得較大進展，本研究擬采用多種臨床評價方法評估NGF聯(lián)合甲鈷胺治療對DPN患者的療效，并觀察其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年1月至2011年5月我院內(nèi)科收治的持續(xù)發(fā)生自發(fā)性疼痛、感覺異常或自主神經(jīng)損傷等周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)的糖尿病，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory never conduction velocity，SNCV)低于正常值20%，波幅在正常值的低限以下的患者130例。患者診斷符合WHO1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下5項檢查中如≥2項異常則診斷：①神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)有2項或2項以上減慢；②振動覺異常；③溫度覺異常；④踝反射消失；⑤足部感覺減退。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物過敏史；嚴(yán)重心血管疾病、腎病、肝病和大量飲酒吸煙的患者；其他原因所致的周圍神經(jīng)病變者。本試驗方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均充分了解研究方案并簽署知情同意書。其中：男41例，女89例；年齡60～86歲，平均73.76歲；糖尿病病程平均9.85年，DPN病程平均3.35年。將患者按隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組。觀察組65例，其中：男21例，女44例；平均年齡74.89±7.15歲；糖尿病病程10.30±3.69年；周圍神經(jīng)病病程3.28±1.41年。對照組65例，其中：男20例，女45例；平均年齡72.56±6.54歲；糖尿病病程9.76±3.76年；周圍神經(jīng)病病程3.65±1.47年。2組患者一般情況比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組在嚴(yán)格控制血糖的基礎(chǔ)上予甲鈷胺(商品名彌可保，生產(chǎn)批號081066)500 μg 肌肉注射，每天1次，連續(xù)8周。觀察組在對照組用藥的基礎(chǔ)上加用mNGF(商品名蘇肽生，生產(chǎn)批號國藥準(zhǔn)字S20060023)30 μg肌肉注射，每天1次，連續(xù)8周。研究期間患者繼續(xù)應(yīng)用治療糖尿病的藥物，禁用其他含VitB12的藥物或維生素類藥物或促進神經(jīng)代謝藥物。2組血糖基本狀態(tài)相對穩(wěn)定，在治療觀察期間，兩次空腹血糖值在±25%以內(nèi)或HbA1c在±10%以內(nèi)。

1.3 觀察指標(biāo) 2組分別于治療后第2周、第4周、第6周、第8周進行評估。觀察指標(biāo)：①自覺癥狀。包括自發(fā)痛、知覺異常(麻木感、感覺遲鈍、冷感、灼熱感、皮膚瘙癢感等)、肌無力，后者包括腱反射及音叉震動覺，均分為4個等級評定，并以記分形式予以量化。自覺癥狀的程度用極強、強、輕度及正常4個等級評定，腱反射(膝及跟腱反射)用消失、明顯降低、輕度減低及正常4級評定，記分依次為3分、2分、1分、0分。音叉震動覺應(yīng)用128音叉測定，膝或更高水平以下減退或消失記3分，踝以下消失記2分，踝以下減退記1分，正常記0分。②神經(jīng)功能檢查。測量雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓神經(jīng)順行性感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度SNCV的平均數(shù)。試驗期間監(jiān)測空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿常規(guī)、肝功能、腎功能、ECG及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行分析，組間數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后主觀癥狀比較 結(jié)果詳見表1。

表1 2組治療前后主觀癥狀比較

與治療前比較，2組主觀癥狀均有所改善，觀察組在治療第4周主觀癥狀開始改善，對照組直至第6周主觀癥狀開始改善。2組均在治療后8周改善最為明顯。2組主觀癥狀平均改善程度比較無顯著性差異(P>0.05)。

2.1 2組治療前后客觀癥狀比較 結(jié)果詳見表2。

表2 2組治療前后客觀癥狀比較

與治療前比較，2組均在治療第2周客觀癥狀開始改善，2組均在治療后8周改善最為明顯。2組客觀癥狀平均改善程度比較無顯著性差異(P>0.05)。

2.3 2組治療前后SNCV比較 結(jié)果詳見表3。

表3 2組治療前后SNCV比較

與治療前比較，2組治療8周后SNCV均有不同程度改善，其中脛后神經(jīng)和腓神經(jīng)SNCV改善最為明顯，2組的腓神經(jīng)SNCV治療后比較有顯著性差異。

2.4 安全性評價 130例患者中，2組患者在治療過程中均無明顯自覺不適癥狀。

3 討 論

DPN是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，是一組以感覺和自主神經(jīng)癥狀為主要形式的周圍神經(jīng)病，其表現(xiàn)有多種形式，病變由最初的功能性改變發(fā)展為后期的器質(zhì)性改變，DPN的主要病理特征為軸突變性和節(jié)段性脫髓鞘同時存在，且伴有明顯的髓鞘再生和無髓纖維增生，神經(jīng)內(nèi)膜微血管病和后期的神經(jīng)纖維缺失。

DPN首先累及感覺神經(jīng)較粗大的有髓纖維，所以SNCV是較為敏感的指標(biāo)，因為其源于本體感覺Aα纖維，其所表現(xiàn)的低波幅三相波正是較粗大有髓神經(jīng)纖維的動作電位，Dyck等在1999年的研究結(jié)果顯示，DPN的臨床癥狀和體征以及電生理檢查提示下肢神經(jīng)損傷重于上肢，感覺神經(jīng)損傷重于運動神經(jīng)，而且感覺和運動神經(jīng)的損傷均以軸索損傷為主，糖尿病患者因營養(yǎng)代謝障礙，細(xì)胞體合成蛋白質(zhì)等物質(zhì)發(fā)生障礙或軸漿運輸阻滯，致使最遠(yuǎn)端的軸突不能得到必要的營養(yǎng)，因此往往發(fā)生軸索變性，且呈長度依賴性，長纖維比短纖維傳導(dǎo)稍慢，SNCV與運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度一樣，下肢比上肢慢7～10 m/s。而軸突最長的神經(jīng)元最易受累及，所以下肢較上肢傳導(dǎo)速度下降嚴(yán)重。因為感覺動作電位很微小，其波幅大小與刺激強度有關(guān)，所以我們統(tǒng)計SNCV而非其波幅大小作為評價療效的指標(biāo)。再根據(jù)Apfel等研究證實NGF能預(yù)防大鼠尾部皮膚痛閾的提高，可能是治療糖尿病感覺和自主神經(jīng)病變的有效藥物，但不能防止大鼠脛神經(jīng)運動傳導(dǎo)缺陷， 故可能對運動神經(jīng)病變無效。故本研究主要選SNCV而不選用MCV測定作為主要客觀指標(biāo)，以觀察患者治療前后周圍神經(jīng)改善情況，由于既往DPN常用維生素B12等藥物治療，故本研究以甲鈷胺為對照，觀察比較2組對DPN患者的療效及其安全性。

近年來的研究證明，DPN的發(fā)生是多種機理所致，目前很難用單一的機理來解釋如此多樣的神經(jīng)病變，多源病理機理的共同作用可能最終導(dǎo)致復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)在主要的機理可能與代謝紊亂、微循環(huán)障礙、免疫機理異常、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激自由基增多[1]等多因素有關(guān)。本研究提示，2組治療后脛后神經(jīng)、腓神經(jīng)SNCV均有顯著改善，應(yīng)用mNGF聯(lián)合甲鈷胺治療后腓神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較單用甲鈷胺組高。其原因可能與以下因素有關(guān)：①糖尿病神經(jīng)病變時NGF功能受損[2]，影響相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控[3]，神經(jīng)微絲、微管和神經(jīng)介質(zhì)合成減少，最終導(dǎo)致神經(jīng)軸索營養(yǎng)障礙，再生受損，嚴(yán)重時甚至出現(xiàn)纖維萎縮、脫落和缺失，而這些又成為了糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展的重要因素，補充mNGF有利于糖尿病神經(jīng)病變時神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生。②DPN的發(fā)病機理是復(fù)雜的，而NGF以及維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)治療只是針對其中的一個發(fā)病環(huán)節(jié)進行的治療，而聯(lián)合應(yīng)用NGF及維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)治療效果較單用甲鈷胺顯著，故推測DPN的治療趨向于多因素多途徑控制。

目前認(rèn)為早期、長期堅持有效嚴(yán)格控制血糖仍是糖尿病治療的基礎(chǔ)。因此今后的工作應(yīng)進一步研究糖尿病神經(jīng)病變機理并探求更理想、有效的治療手段。本研究證實NGF聯(lián)合甲鈷胺的治療方法可明顯改善老年DPN變患者的癥狀，與對照組比較能使患者主觀感覺癥狀減輕，而且能明顯提高感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，NGF聯(lián)合甲鈷胺的治療方法在療效方面顯著且安全，耐受性、依從性良好。

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