708例結核患者住院期間肝損傷臨床分析

周廣儉

[摘要] 目的 對708例住院結核患者（包括肺結核、結核性胸膜炎，下稱結核患者）在抗結核藥物治療過程中出現肝損傷的臨床特點及治療進行探討。 方法 比較乙肝標志物陽性（HBsAg陽性、HBeAg陽性或陰性、HBcAb陽性或陰性）的結核病患者與乙肝標志物陰性的結核患者在治療期間肝功能損害情況。 結果 乙肝標志物陽性患者肝損害發生率32.1%，乙肝標志物陰性患者肝損害發生率15.0%，兩者相比差異有顯著性（P＜0.01）。乙肝標志物陽性患者無因肝損傷更換抗結核藥物方案，乙肝標志物陰性患者有2例因肝損害需更改治療方案占0.3%。 結論 乙肝標志物陽性患者在抗結核藥物治療過程中易發生肝損害，對這類患者應7d左右復查肝功能，盡可能抗結核治療同時加用保肝藥物，個別肝損傷嚴重患者應更換肝損害較小的抗結核藥。

[關鍵詞] 肺結核；結核性胸膜炎；乙肝標志物；肝損傷

[中圖分類號]?R595.3???[文獻標識碼]?B???[文章編號]?2095-0616（2014）08-163-03

The liver injury during hospitalization in patients with TB: A clinical analysis of 708 cases

ZHOU?Guangjian

Huaxian Central Hospital in Henan Province, Huaxian 456400, China

[Abstract] Objective To explore the clinical features of liver injury during the treatment by anti tuberculosis drugs in tuberculosis patients(including tuberculous pleurisy, tuberculosis). Methods The damage of liver function was compared between liver markers positive(including tuberculous pleurisy, tuberculosis) and negative during the treatment of TB patients. Results The incidence of liver injury was 32.1% and 15.0% respectively in HBV markers positive and negative patients, with significant difference (P＜0.01). There was no replacemen treatment regimens due to liver injury in HBV markers positive patients,the treatment programs was replaced in two cases due to liver damage in HBV markers negative patients,accounting for 0.3%. Conclusion Markers of hepatitis B patients during the treatment of anti tuberculosis drugs prone to liver damage,liver function should be reviewed around 7d in such patients,as far as possible anti tuberculosis therapy combined with liver protecting drugs,some serious liver damage should be replaced with anti tuberculosis drugs liver lesion smaller.

[Key words] Tuberculosis;Tuberculous pleurisy;HBV markers; Liver injury

肺結核、結核性胸膜炎與乙型肝炎是我國常見病、多發病，部分患者合并發生。藥物性肝損傷是由藥物或其代謝產物引起的肝功能檢測異常，是抗結核治療的常見問題[1]。結核患者在抗結核治療中容易出現肝功能異常導致治療中斷或失敗[2]。現將我院2010年1月～2012年12月收治的708例結核患者包括合并乙型肝炎患者53例的臨床資料分析報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

所有病例均經胸片、胸部CT、痰涂片抗酸桿菌檢查、PPD試驗、結核抗體檢查確診。本組708例患者中男515例，女193例；年齡11～89歲，平均45歲；農民627例，學生75例，公務員6例；肺結核399例，結核性胸膜炎276例，肺結核合并結核性胸膜炎33例；其中痰涂片抗酸桿菌陽性222例，陰性486例；乙肝標志物陽性53例，陰性655例。乙肝標志物陽性53例中，抗結核治療前肝功能均正常，排除肝硬化；男39例，女14例；年齡18～81歲，平均40.38歲；農民47例，學生6例；肺結核19例，結核性胸膜炎25例，肺結核合并結核性胸膜炎9例；痰涂片抗酸桿菌陽性13例，陰性40例。 所有患者均符合住院標準，抗結核治療前肝功能各項指標均在正常范圍。

1.2?治療方法

依據《中國結核病防治規劃實施工作指南》（2008版）[1]，方案為：異煙肼針0.3g、利福平針0.6g

表1??肝功能分級與乙肝標志物陽性、陰性的結核患者肝損傷情況

肝功能分級 標準[3] 乙肝標志物陽性 乙肝標志物陰性

例 百分比（%） 例 百分比（%）

肝功能正常 0＜ALT≤40U/L 36 67.9 557 85.0

肝功能異常 40U/L＜ALT≤80U/L 10 18.8 76 11.6

輕度肝損害 80U/L＜ALT≤120U/L

或2ULN＜TBIL≤3ULN 4 7.5 12 1.8

中度肝損害 120U/L＜ALT≤200U/L

或（和）3ULN＜TBIL≤5ULN；

80U/L＜ALT≤120U/L

和TBIL≥2ULN 2 3.8 5 0.8

重度肝損害 肝酶明顯升高或和TBIL＞5ULN 1 1.9 5 0.8

靜滴，體重50kg以下利福平用0.45g，乙胺丁醇片0.75g，每日1次，口服，吡嗪酰胺片0.5g，每日3次口服；保肝藥物使用甘草酸二銨針、還原型谷胱甘肽針任何一種，治療7d復查肝腎功能,輕度肝損害繼續抗結核治療，每周復查肝腎功能1次；中度或重度肝損傷患者停用所有抗結核藥物，每周復查肝腎功能2次。

1.3?肝損傷的臨床表現

輕度或部分中度肝損傷無任何臨床表現，部分中度和重度肝損傷可有惡心、嘔吐、上腹不適。

2?結果

乙肝標志物陽性或者曾有肝病史者，結核病患者肝損傷發生率高于一般結核病患者。乙肝標志物陽性肝損傷發生率為32.1%，乙肝標志物陰性肝損傷發生率為15.0%（表1），與文獻報道相似[3-4]。

3?討論

結核病的治療需要多種抗結核藥物聯合使用，WHO推薦的標準短程化療方案中聯用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等在肝損傷不良反應方面有協同效應[4]。臨床醫生對肝損傷的識別與及時處理不但關系到患者的治療依從性、治療合理性，還關系到減輕患者經濟負擔、獲得良好的成本利益等社會問題。因此，在結核病患者的治療中，醫務人員要全面了解并注意觀察可能出現的肝損傷，及時處理，使患者堅持完成治療，避免發生嚴重的后果。

抗結核藥物引起肝損傷的機理可能是：（1）異煙肼在肝內通過Ｎ-乙酰轉移酶作用與乙酰基結合成乙酰化異煙肼，隨后在肝內被水解為毒性較強的乙酰肼，引起肝細胞變性壞死[3，5-6]；（2）利福平經過P450的酶誘導劑代謝轉化為一些毒性產物和干擾膽紅素與葡萄糖醛酸結合及排泄，引起肝臟損害和（或）黃疸[2，5，7]；（3）異煙肼在肝內分解成異煙酸和乙酰肼，乙酰肼與大分子物質以共價鍵結合引起肝損害，利福平對肝臟的毒性表現為轉氨酶升高，利福平還可與膽紅素競爭蛋白結合部位，使游離膽紅素增多導致高膽紅素血癥，PZA所致肝損害高于其他一線藥物[5，7]；（4）肝臟存在基礎病如肝硬化時合成白蛋白能力降低，使藥品與白蛋白的結合量減低，從而使體內血漿的藥品游離量相應增加，更易出現肝損害[8]。

對特殊患者要嚴密觀察，乙肝標志物陽性、肝病史、丙肝、HIV陽性、糖尿病、腎功能減退、過敏史、老年人、營養不良等更易出現肝損害，應嚴密觀察[2，8]。

肝損傷的處理：（1）加強肝腎功能和血常規檢查，根據肝損害程度調整抗結核治療方案[8-9]。肝功能異常患者：1ULN＜ALT≤2ULN，無癥狀、體征，繼續原方案治療，密切注意觀察肝功能，每周查一次；輕度肝損害患者：2ULN＜ALT≤3ULN或2ULN＜TBIL≤3ULN，患者無癥狀或僅有輕微癥狀，停用利福平、吡嗪酰胺；中度肝損害患者，停用所有可能引起肝損傷的藥物，積極保肝治療。（2）加速肝細胞解毒，針對藥品對肝細胞產生的損傷機理，應用葡醛內酯、甘草酸二銨、谷胱甘肽、硫普羅寧等保肝治療[10]。（3）當總膽紅素≥3ULN，停用抗結核藥物，可使用中藥促進退黃。

綜上所述，對結核病救治工作人員應加強抗結核治療肝損傷相關知識的培訓，對肝損傷的檢測手段應進一步完善，結核患者在抗結核藥物治療過程中要密切觀察肝功能變化，一旦出現肝損傷應及時處理，確保抗結核治療規律、足量、全程。

[參考文獻]

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[10] 王宇明.應用抗結核藥物后出現肝損傷的診治[J].中國實用內科雜志，2004，24（8）：454-456.

（收稿日期：2014-11-18）