艾司西酞普蘭治療驚恐障礙的療效和安全性系統評價*

劉 源 ，楊靜謨 ，芮貝貝 ，徐婷娟 ，徐維平 ，魏 偉

（1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038； 2.安徽醫科大學臨床藥理研究所，安徽 合肥 230032； 3.安徽醫科大學附屬省立醫院，安徽 合肥 230001； 4.安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院，安徽 合肥 230061）

驚恐障礙（panic disorder）是一種焦慮性障礙，主要表現為反復出現驚恐發作，且伴有發作間期不同程度的預期焦慮[1－2]。其中，預期焦慮主要表現為發作間期有不少于1個月的持續地擔心下一次驚恐發作，患者因害怕其發作而導致一些顯著的行為學變化[1]。驚恐障礙在一般人群中并非少見，國外的社區調查顯示，在普通人群中驚恐障礙的終身患病約占3.8%，12個月發病率約為2.3%[1]。我國地區性流行病學調查顯示，包括驚恐障礙在內的焦慮障礙的時點患病率為 4.3% （3.6% ～ 4.1% ）[3]。世界衛生組織（WHO）調查顯示，包括驚恐障礙在內的心境障礙（mood disorder）

已成為十大全球公共衛生關注疾病[4]。目前相關的驚恐障礙治療指南[1，5－7]推薦使用的藥物，主要包括三環類抗抑郁藥、苯二氮類藥物、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）與5－羥色胺 －去甲腎上腺素再攝取抑制劑 （SNRIs），其中SSRIs類抗抑郁藥與SNRIs類抗抑郁藥文拉法辛因其較強的療效與相對較低的毒副作用而被推薦為一線用藥。艾司西酞普蘭（escitalopram）與帕羅西汀（paroxetine）均為 SSRIs類藥物，是治療驚恐障礙的常用藥[8－9]，療效確切，但目前國內關于其治療驚恐障礙的報道較少，且尚無相關的系統評價。筆者擬全面收集國內關于艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療驚恐障礙的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），利用循證醫學的系統評價方法，客觀評價二者的短期療效和安全性，為臨床合理、安全用藥提供必要的科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

研究類型：RCT。要求研究目的一致，研究方法采用成組設計的RCT研究，且研究變量的賦值方式相同;不論其是否采用分配隱藏及盲法，各干預組失訪率不超過20%。

研究對象：納入標準為臨床確診的門診及住院驚恐障礙患者，符合《中國精神障礙分類與診斷標準（第三版）》（CCMD－3）驚恐障礙的診斷標準[10]；年齡不低于18歲并取得患者及其家屬知情同意；入組前至少2周未用過精神藥物。排除標準為繼發性驚恐障礙、漢密爾頓抑郁量表（HAMD，17項）[11]總分大于16分、有高自殺危險、嚴重軀體疾病、腦器質性疾病、物質依賴（尼古丁除外）；對西酞普蘭、艾司西酞普蘭或帕羅西汀過敏或高敏患者；哺乳期婦女。

干預措施：治療組（T）為艾司西酞普蘭，對照組（C）為帕羅西汀；療程為6周以上。要求治療前兩組的患者均停用其他精神病類藥物，治療期間均不可聯用其他抗抑郁藥物及抗精神病藥物。

結局指標：治療第 1，2，4，6，8 周后的有效率、終末有效率、治愈率，以及治療中和治療后所有藥品不良反應的發生例數或發生率。以漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分[11]或漢密爾頓抑郁量表為療效評價標準。

1.2 文獻檢索

以“艾司西酞普蘭”“帕羅西汀”“驚恐障礙”為檢索詞，通過計算機檢索，收集PubMed、中國知網全文數據庫（CNKI）、中國維普全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方全文數據庫自創刊起關于艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療驚恐障礙RCT。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2位評價者（劉源、楊靜謨）獨立篩選文獻，按照檢索策略獨立完成初步檢索，閱讀文題和摘要，分別篩選出RCT文獻。對符合納入標準的文獻，獨立記錄每一項研究信息，同時對入選資料的設計、分析過程進行再評價。按照事先設計的資料提取數據，包括作者、研究地區、研究對象、樣本數、方法學評價、干預措施、結局指標、HAMD評分值、HAMA評分值，由1位研究者（劉源）提取和錄入資料，另1位核對（楊靜謨），如遇分歧則討論解決。

1.4 文獻質量評價方法

文獻評價由由兩位評價者（劉源、楊靜謨）獨立進行，若有不同意見則討論裁定。采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.0.2版推薦的質量評價標準，評價納入研究的質量。1）隨機分配方法：充分，根據入院的先后次序編碼，采用計算機統計軟件如SAS等產生隨機序列分組;不充分，以入院順序、住院號、出生日期、星期幾等交替分組;不清楚，未描述隨機方法，又無法通過原作者核實。2）隱蔽分組：正確或充分，產生分配序列者不參與納入病例且采用不透光信封密封隨機數字表或由計算機或專人產生并保密隨機序列;不充分，未按上述方法隱藏隨機序列;不清楚，未提及分配隱藏;未使用，未隱藏隨機序列。3）盲法：對研究對象、治療方案實施者和研究結果測量者是否采用盲法，盲法為單盲、雙盲或三盲。4）結果數據的完整性。5）選擇性報告研究結果。6）其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。完全滿足上述6條質量標準者，即為“正確或充分”，其發生各種偏倚的可能性最小，質量為A級;不低于上述1條描述不清楚者為部分滿足，質量為B級;不低于上述1條未描述者有發生相應偏倚的可能性，質量為C級。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.0.23軟件進行統計分析。計數資料為二分類數據時采用相對危險度（RR）表示，為連續性變量時采用均數差（MD）為療效分析統計量;各效應量均用 95%的可信區間（CI）表達。為判斷聯合各試驗進行分析的合理性，采用卡方檢驗進行各試驗間的異質性檢驗。若納入的研究具有同質性（P＞0.10，I2≤50% ），則采用固定效應模型（fixed effects model）描述；若存在統計學異質性時（P≤0.10，I2＞50% ），則首先分析異質性的來源，確定是否能采用隨機效應模型（randomized effects model）表達。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征及方法學質量

通過計算機檢索，初獲相關文獻86篇，通過閱讀題目和摘要，排除重復發表等不合格文獻74篇，初步納入12篇文獻，進一步閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻4篇，最終納入8篇中文文獻，共包括716例受試對象。其中大部分文獻對不同療程的療效進行了監測，記錄了治療中和治療結束后所有藥品不良反應的發生例數或發生率。最終納入的8篇文獻[12－19]的一般特征見表1，8項研究均未描述分配隱藏方案，基線一致性均為“好”，均進行了意向性治療分析(ITT分析)，其余方法學質量評價項目見表2。

2.2 統計分析

治療第1至8周有效性：為比較兩藥的起效快慢，以HAMA評分為結局指標，分別評價了治療第1，2，4，6，8周末的有效率，其中第 1，2，4，8 周末納入 6 篇 RCT[12，14－17，19]，第 6 周末納入 5 篇RCT[12，14－15，17，19]，進行 Meta 分析。對第 1，4，6，8 周末異質性分析均顯示，其 P＞0.10，I2≤50%，故采用固定效應模型進行合并分析；而對第 2周末異質性分析顯示，其 P＜0.10，I2≥50%，故采用隨機效應模型進行合并分析。結果見表3。可見，治療的前4周末艾司西酞普蘭（T）組的有效性均顯著高于帕羅西汀（C）組；治療第6周后兩組的有效性差異均無統計學意義。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的方法學質量評價

表3 治療第1至8周末HAMA結局評價

終末治愈率及有效率：共納入8個 RCT[12－19]，對其進行異質性分析，艾司西酞普蘭組與帕羅西汀組療程結束后的終末治愈率和有效率的 P ＝0.89，I2＝0% 和 P ＝0.86，I2＝0% ，故均采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，艾司西酞普蘭與帕羅西汀相比，終末治愈率[RR ＝ 0.89，95%CI（0.72，1.09）]、終末有效率[RR ＝0.76，95%CI（0.52，1.10）]差異均無統計學意義。見圖 1和圖2。

藥品不良反應：分析兩組于治療中及治療結束后出現的所有藥品不良反應發生率，異質性檢驗，P＞0.10，I2≤50%，故采用固定效應模型。結果見表4。可見，兩組所有藥品不良反應項目差異均無統計學意義。

表4 2組安全性評價

3 討論

現有的治療指南已把SSRIs推薦作為治療合并或非合并廣場恐懼癥、重癥及需長期治療的驚恐障礙的一線藥物[20]，但值得注意的是，由于缺乏相關的臨床藥物試驗數據，指南并未明確指出SSRIs類藥物之間的療效差別，以幫助醫師選用合適的SSRIs類藥物，實施個體化治療方案[21]。

本研究中對艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療驚恐障礙的RCT進行療效與安全性的系統評價，采用嚴格的臨床研究選擇和納入標準，應用驚恐相關癥狀量表作為主要評價指標，利用循證醫學方法客觀評價有助于克服單個研究可能存在的偏倚。

圖1 終末治愈率meta分析森林圖

圖2 終末治療有效率meta分析森林圖

本次系統評價結果中值得關注的是，治療第1周、第2周和第4周末艾司西酞普蘭組的有效性均顯著高于帕羅西汀組，但兩組的長期治療效果相當。提示艾司西酞普蘭治療驚恐障礙起效相對較快，這可能與其特殊藥物結構和藥理特性密切相關。艾司西酞普蘭為外消旋體西酞普蘭的單一右旋光學異構體，具有相對較強的 5－羥色胺受體抑制作用[22]。與其他 SSRIs類相比，其不僅能與5－羥色胺轉運蛋白的高親和結合位點相結合以抑制5－羥色胺的再攝取，還能結合5－羥色胺轉運蛋白低親和變構結合位點（此結合位點可通過構象改變調節高親和位點的功能）而進一步抑制5－羥色胺的再攝取[23－24]。一項以受體蛋白親和力為指標的放射性配體結合試驗（radioligand binding assay，RBA）[25]也證實，艾司西酞普蘭比帕羅西汀具有更強的5－羥色胺轉運體蛋白選擇性抑制能力。另一方面，在一項大鼠電生理研究[24]中發現，艾司西酞普蘭在發揮更強大的抑制大鼠腦部中縫背核5－羥色胺神經元作用的同時，還可使5－羥色胺自受體（5－HT1A）脫敏，從而提高胞外5－羥色胺水平。

在安全性方面，艾司西酞普蘭最常見的不良反應是惡心、頭痛、頭暈[26－27]，其他常見的不良反應包括失眠、疲倦、性欲減退、性功能障礙等[28]。本次系統評價結果顯示，兩組不良反應的發生率與耐受度無顯著性差異。這一結果與國外相關文獻報道[27]基本一致。這一結果和原始文獻中極低的嚴重不良反應所致退出率均提示艾司西酞普蘭具有良好的耐受性和安全性。

綜上所述，艾司西酞普蘭治療驚恐障礙療效可靠、安全性好，與帕羅西汀相當。但由于本研究中設定治療期限為6至8周，故僅能說明其對驚恐障礙進行急性治療的效果，不能提示長期治療中其對驚恐發作的預防作用，也無法推斷維持治療的期限。對于藥物或合并使用心理治療的效果，也有待進一步的研究來明確，下一步將納入高質量的相關外文文獻進一步探討。

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