正交試驗法優化布洛芬乳膏處方工藝

祝俠麗，賈永艷，李 杰，邢鵬杰，于兆慧

（河南中醫學院藥學院，河南 鄭州 450008）

布洛芬為非甾體抗炎藥物，主要用于治療風濕、類風濕性關節炎及神經痛、牙痛、痛經等[1]。乳膏經皮膚敷貼方式用藥，藥物透過皮膚，由毛細血管吸收入血，可起局部和全身治療作用。O／W型乳膏基質對油和水均具有一定的親和力，可與創面滲出物、分泌物混合，對正常皮膚的功能影響小；加入的藥物釋放快，穿透皮膚也較快，可避免口服給藥可能發生的肝首過效應及胃腸滅活，提高治療效果；且患者可自主用藥，也可隨時停藥，提高了臨床用藥的依從性[2]。本試驗中制備了O／W型布洛芬乳膏，以體外透皮試驗6 h累積釋放量作為評價指標，利用正交試驗設計對布洛芬的處方工藝進行了優化。現報道如下。

1 儀器與試藥

DFD－700型電熱恒溫水浴鍋（上海比朗儀器有限公司）；JP型托盤天平（上海力能電子儀器公司）；電子天平；UV－2201型紫外可見分光光度計（北京凱奧科技發展有限公司）；立式Franz擴散池（南京新聯電子設備有限公司）。布洛芬（鄭州化學試劑廠，批號為20100619）；硬脂酸（天津市恒興化學試劑制造有限公司，批號為20110702）；三乙醇胺（天津市風船化學試劑科技有限公司，批號為20110810）；單硬脂酸甘油酯（天津市光復精細化工研究所，批號為20090210）；甘油（天津市登科化學試劑有限公司，批號為20110708）；蓖麻油（鄭州派尼化學試劑廠，批號為20111103）。

2 方法與結果

2.1 制備工藝[3]

將硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蓖麻油、氮酮置干燥燒杯內，水浴加熱至50～60℃使其熔融，作為油相，保溫備用。將甘油、蒸餾水置另一燒杯中，加熱至50～60℃邊攪拌邊溶解后加入三乙醇胺使其溶液，作為水相，保溫備用。在相同溫度下，將水相緩緩加入油相中，不斷攪拌至乳白色，在室溫下攪拌至冷凝，取布洛芬分次加入，攪勻即得。

2.2 體外釋放試驗

2.2.1 含量測定

布洛芬化學結構中含有苯環，在紫外吸收區域有最大吸收峰，可用紫外分光光度法對布洛芬進行含量測定[4]。稱取布洛芬原料藥，以氫氧化鈉溶液為溶劑，配成質量濃度約為0.31 g／L的供試品溶液，以氫氧化鈉溶液為空白對照品溶液，于264.7 nm波長處測定布洛芬的吸收度。回歸方程 A＝0.593 C＋0.001 8（r＝0.999 9，n＝3），表明布洛芬質量濃度在 0.06 ～0.54 g／L 范圍內與峰面積呈良好線性關系。

2.2.2 釋放度試驗[5]

根據預試驗并結合有關資料，以6 h的累積滲透量為考察指標。將剪好的魚鰾固定在Franz擴散池的上、下兩室之間，準確稱取軟膏3 g，均勻涂于皮膚表面，接受池中0.9%氯化鈉注射液為接受液，接受液與皮膚真皮層剛好接觸。在接受池內置磁力攪拌棒，將接受池置磁力攪拌器上，在恒溫（37 ± 0.5）℃ 、恒速（200 r／min）下不斷攪拌。于 1，2，3，4，6 h 時分別取樣 10 mL，并補充同溫同體積接受液。樣液經過濾后于264.7 nm波長處測定吸收度。計算累積滲透量。

2.3 正交試驗優化處方

影響布洛芬乳膏制備的因素較多，且各個因素之間具有一定的內在聯系。參考文獻[6]，在預試驗的基礎上，選擇對布洛芬乳膏劑釋放度影響顯著的4個因素，即硬脂酸（因素 A）、三乙醇胺（因素 B）、蓖麻油（因素 C）、氮酮（因素 D）作為考察對象，用L9(34)正交表進行正交試驗，見表1。正交試驗結果見表2，方差分析見表3。

由表2可知，處方7的6 h累積滲透量最大，可知處方7為最佳處方。據表3可知，4因素對處方的影響為 B＞C＞A＞D，即三乙醇胺的含量對布洛芬乳膏處方影響最大；蓖麻油和硬脂酸的含量對布洛芬乳膏處方影響次之；氮酮的含量對布洛芬乳膏處方也有影響。綜合考慮最佳處方為A3B1C3D2。

2.4 處方驗證

按優選的最佳工藝條件生產3批樣品，并分別進行體外釋放度試驗。結果表明，3批樣品 6 h累積滲透量分別為 4.084，4.180，4.024 mg，RSD 均小于 2% ，可見優選處方重現性好，方法可行。

3 討論

試驗設計必須遵循隨機、對照、均衡三原則[7]。常用試驗設計方法有完全隨機設計、配伍組設計、交叉設計、正交設計、均勻設計等[8]。正交試驗設計是用正交表、均勻表來安排試驗，并利用這些表“均衡分配”的構造對試驗結果進行統計處理，能節約樣本容量，能處理多因素多水平的復雜情況。本試驗采用4因素3水平的正交設計[9]。

常用生物半透膜材料有蠶豆皮、雞蛋殼膜、青蛙皮、魚鰾等，但因蠶豆皮面積太小，雞蛋殼膜不易制且易爛，青蛙皮膚成本較高，魚鰾易得，且質地良好與人體皮膚較相

表1 因素水平表

注：%表示各試劑占處方總量的百分數。其余成分用量為布洛芬5%，單硬脂酸甘油酯4%，甘油10%，蒸餾水定量至50 g。近，因此選擇魚鰾為半透膜。藥物透過魚鰾的滲透系數與其透過人皮的滲透系數相似或常略低，本試驗所提供的經魚鰾透皮的體外試驗結果可作為布洛芬乳膏經人體透皮的近似理論參考值[10]。制備半透膜時，取新鮮魚鰾，用清水漂洗干凈，從魚鰾兩室處剪開，即可使用[11]。嚴格依照Franz擴散池中接收池與供給池的接觸面積，切勿過大，過大會使藥物滲透到保溫池內導致試驗結果偏小。

表2 正交設計方案和試驗結果

表3 方差分析表

本試驗中對布洛芬乳膏進行處方工藝優化，最佳處方為布洛芬5%、單硬脂酸甘油酯4%，甘油10%，硬脂酸20%，三乙醇胺1%，蓖麻油30%，氮酮3%，蒸餾水27%，優化的處方重現性良好。

[1]鄭 虎.藥物化學[M].第 6版 .北京:人民衛生出版社，2008:201－202.

[2]崔福德.藥劑學[M].第6版.北京:人民衛生出版社，2010:177－200.

[3]平其能.藥劑學實驗與指導[M].北京:中國醫藥科技出版社，1992:147－149.

[4]紀明勤，陸國斌.紫外分光光度法測定布洛芬片的含量[J].中國藥業，1998，7（11）:18.

[5]梁炳文.經皮給藥制劑[M].北京:中國醫藥科技出版社，1992:165－168.

[6]買爾旦，靳 硯，王建華，等.布洛芬透皮吸收的研究[J].新疆醫學院學報，1994，17（1）:25 － 28.

[7]周仁郁 .中醫藥統計學[M].北京：中國中醫藥出版社，2008，9（5）：157－159.

[8]林三清，洪劍浩，李 芳，等.檸檬桉葉油對復方阿司匹林軟膏的透皮促進作用研究[J].中國藥業，2011，20(10)：25 －27.

[9]劉 靜.正交設計法在藥物制備工藝研究中的應用[J].齊魯藥事，2010，30（11）:668 － 669.

[10]韓君林.一種生物實驗理想的新材料[J].生物學雜志，1994（4）:7－8.

[11]王寶華，項振玲，朱學慧，等.不同擴散膜對布洛芬乳膏體外經皮擴散試驗研究[J].天津藥學，2001，13（4）:25 －26.