從最新流行病學數據談糖尿病前期干預的重要性

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科 王衛慶

王衛慶 瑞金醫院內分泌代謝科主任。香港大學臨床碩士學位、上海第二醫科大學博士學位。擅長骨代謝疾病、垂體及腎上腺疾病診治。中華醫學會內分泌分會副主任委員，上海市內分泌學會委員兼秘書長?！吨腥A內分泌代謝雜志》、《中國實用內科雜志》、《中國臨床新藥》等雜志編委。負責多項國家和上海市科研基金項目，曾獲上海市醫學科技獎一等獎、上海市科技進步獎一等獎、中華醫學科技獎二等獎（第三完成人）。

糖尿病及糖尿病前期患病率日益攀升

2 0 1 3 年，國際糖尿病聯盟(IDF)公布的最新糖尿病流行病學數據顯示，全球20～79歲成年人共有3.82億患糖尿病，患病率高達8.3%[1]，中國則已經成為世界上糖尿病患者最多的國家，患病率由21世紀初的3.2%(個別地區超過5%)[2]增加至9.7%[3]。與此同時。糖耐量受損的發生率也呈現出快速增長的趨勢[4]。預計到2035年，全世界將有4.71億人診斷為糖耐量受損[1]。我國IGT的發生率已經高達5.4%[1]。在有些地區，IGT的患病率已經高于糖尿病[2]。IGT作為糖尿病發展過程中的一個階段，它與糖尿病有著許多共同的特點：胰島素抵抗和分泌缺陷。在IGT階段，胰島素早期分泌已經降低或消失，葡萄糖誘導的胰島素分泌也有輕度的延遲，故表現為空腹血糖正常，而負荷(飲食)后血糖上升。IGT人群是進展為糖尿病的高風險人群，每年大約有6%～10%的IGT轉化為糖尿病[5,6]。在San An ton io心臟研究中，IGT增加糖尿病的風險約5倍[7]。大慶研究顯示：如不進行干預，93%的IGT患者將在20年后發展為糖尿病[8]。

盡早干預糖尿病前期的重要性

基礎研究已經發現，餐后血糖水平的異常升高，可以導致血管內皮細胞功能紊亂、氧化應激水平升高，引起動脈粥樣硬化[9]。DECODE/DECODA研究已經表明，餐后血糖水平升高是心血管事件的獨立危險因子[10,11]。在負荷(飲食)后血糖升高的IGT人群中，盡管其血糖水平并未達到2型糖尿病的診斷標準，但大量研究結果已經表明，其發生大血管病變、微血管病變的風險已有顯著上升[10]。

Janka等[12]研究發現，在IGT階段大血管病變就已經存在。一項觀察IGT與動脈粥樣硬化關系的研究結果顯示，與糖耐量正常(NGT)人群相比，IGT人群已經存在明顯的動脈粥樣硬化表現，其程度與糖尿病類似[13]。同時，IGT的動脈粥樣硬化現象獨立于部分心血管危險因子和已經存在的心血管疾病?，F有的資料表明[14]，在IGT 階段心腦血管疾病的發病率顯著升高1.5～2倍。糖尿病預防(diabetes p revent p rogram, DPP)研究結果顯示，在接受安慰劑治療的IGT組，高血壓的患病率從29%增加到38%，血脂紊亂從6%增加到16%，心血管事件增加了近50%[15]。芬蘭的10年隨訪人群隊列研究對比了正常糖耐量人群和IGT患者、進展為糖尿病的IGT患者和不進展為糖尿病的IGT患者，發現不進展為糖尿病的IGT患者心血管死亡的風險增加了130%[16]。Levitan等[17]對多個前瞻性臨床研究的薈萃分析發現，IGT人群的血糖升高與致死性和非致死性心血管疾病的風險增加有關；而且與餐后血糖在3.8～5.9mm o l/L的人群相比，餐后血糖范圍在8.3～10.8mm o l/L的人群心血管風險增加27%，同時餐后血糖的高低與心血管事件的發生率呈線性相關。我國學者在大慶進行的對577例IGT患者隨訪20年的研究發現，IGT不僅影響心血管，還與全因死亡相關[8]。

近年來，越來越多的研究也證實了IGT與微血管并發癥相關。DPP研究發現IGT患者中糖尿病視網膜病變的患病率為7.9%，在今后轉化為糖尿病的IGT患者中為12.6%[15]。在STOP-NIDDM研究中，發現伴有IGT較不伴有IGT者的微量白蛋白尿增加的更多[18]。另外，自發性外周神經病變患者中約40%存在IGT[19]。

盡管IGT人群的大血管及微血管并發癥風險已經顯著升高，但是多項臨床研究已經證實了通過在IGT或糖尿病前期人群中，進行有效的干預如生活方式干預和/或藥物干預，則可降低該人群發生糖尿病及心血管并發癥的風險[15,19]。

糖尿病前期的干預措施

1. 糖尿病前期生活方式干預

糖尿病前期的管理應同時針對血糖本身和心血管代謝等危險因素。生活方式干預是常用的治療手段，可應用于所有患者，且易于加以強化。生活方式干預不但可以有效減緩糖尿病及微血管和大血管疾病的發生，還可以改善糖尿病和代謝綜合征的相關指標，包括肥胖、高血壓、高血脂和高血糖。

1997年我國學者在大慶對IGT人群進行了一項為期6年的隨訪研究，發現單純飲食干預可降低2型糖尿病風險31%，單純運動干預可降低2型糖尿病風險46%，而合并飲食和運動干預降低2型糖尿病風險比例與運動干預相似，為42%[20]。這項大型研究20年的結果證明與對照組相比，生活方式干預組在積極干預期間發生糖尿病的風險減少了一半，在隨訪20年間減少了43%，干預組人群比對照組人群平均晚發生糖尿病3.6年。6年強化干預結束后14年間，干預組心血管病死亡率比對照組降低34%(10.9% vs 16.4%), 全因死亡率降低19%(21.5% vs 26.6%)[9]。DPP研究是以預防糖尿病為初級終點設計的大規模隨機對照臨床試驗，研究平均隨訪2.8年后，強化生活方式干預的糖尿病前期人群進展為糖尿病的風險降低58%，在隨訪結束時，強化生活方式干預組恢復正常血糖的比例也高于對照組[21]。2005年Diabetes Care發表的DPP研究數據顯示，強化生活方式干預還有助于改善患者的血壓和血脂，包括三酰甘油的降低和高密度脂蛋白膽固醇水平的升高等。強化生活方式干預組較對照組高血壓發生率下降27%～28%，高血脂發生率下降25%[15]。此外，一項成本-效果分析研究以質量調整生命年(QALY)來評估對糖尿病前期患者進行生活方式干預的經濟學效應，發現生活方式干預僅需要很少的費用，便可增加患者QALY[22]。美國臨床內分泌醫師協會(AACE)和美國內分泌學會(ACE)在《糖尿病前期的診斷和管理專家共識中》推薦糖尿病前期患者進行中到重度的體力活動，每天30～60m in，每周5d。飲食方面建議限制熱量甚至碳水化合物的攝入、增加纖維素的攝取。針對高血壓的飲食建議包括限鹽、限酒。生活方式干預不限年齡，但實施細則可根據情況具體調整[23]。

2. 糖尿病前期的藥物干預

雖然大量臨床研究證實了早期生活方式干預降低糖尿病及相關并發癥風險的有效性[15,19-21]，但是這些研究都是在大量健康專家的指導下進行的。因此，在現實生活中生活方式干預的效果可能要低于預期。2007年，國際糖尿病聯盟(IDF)在《2型糖尿病預防共識》中指出，當單純生活方式干預無法達到預期的體重降低和(或)糖耐量改善的目標時，應考慮采取藥物干預措施[24]。2008年美國AACE/ACE《糖尿病前期的診斷和管理專家共識》中建議對于糖尿病和心血管疾病高風險的糖尿病前期人群，可在生活方式干預的基礎上進行藥物治療[23]。藥物干預也要綜合考慮血糖、血壓、血脂等因素，防治糖尿病和心血管疾病。

糖尿病前期/IGT的治療目標是使血糖恢復至正常水平，防止和延緩糖尿病及大血管疾病的發生[25]。DPP研究隨訪2.8年結果顯示，與安慰組相比，每日2次二甲雙胍850m g可降低糖尿病發病率31%，降低代謝綜合征發病率17%[21]。非胰島素依賴型糖尿病預防(Study to Prevent Non-Insu lin-Dependen t DiabetesMellitus，STOP-NIDDM)研究對714例人群的3.3年隨訪結果顯示，阿卡波糖可長期降低糖尿病風險25%。該研究還發現阿卡波糖治療超過3年時，可顯著降低心血管事件49%[26]。此外，多個研究證實二甲雙胍和阿卡波糖可以提高患者每生命年的凈收益，治療費用效益比高[19,22,27]。雷米普利和羅格列酮防治糖尿病的評估(Diabetes Reduction Assessment w ith Ram ip ril and Rosig litazone Medication，DREAM)[28]和DPP[29]等研究證實了噻唑烷二酮類藥物可減少糖尿病前期向糖尿病的轉化。已有研究證實腸促胰島素可以保護或改善β細胞的功能，提高β細胞質量，由于β細胞功能異常是糖尿病前期向糖尿病轉化的一個重要因素，所以這類藥物有希望被應用在預防糖尿病方面。在其他非降糖藥物方面，已有研究證實奧利司他、利莫那班、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)對降低糖尿病風險和改善代謝指標有一定的作用[30-32]。

AACE/ACE《糖尿病前期的診斷和管理專家共識中》建議在對糖尿病前期人群使用藥物干預前，要仔細衡量每種藥物對個體的風險和收益，實現干預的最大獲益[23]。

3.阿卡波糖有效干預IGT的證據

阿卡波糖可與腸道葡萄糖苷酶特異性結合，延緩碳水化合物在腸道吸收，降低餐后血糖升高幅度，減輕對β細胞的刺激，起到緩解胰島β細胞負荷的作用，改善糖代謝。潘長玉等在一項中國IGT患者接受阿卡波糖治療的隨機、安慰劑對照研究中證實，阿卡波糖能夠有效降低IGT患者的餐后血糖水平，節約餐后胰島素分泌，同時，還可以降低IGT患者的體重，改善患者的血脂水平[33]。美國內分泌臨床醫師協會、中華醫學會內分泌學分會推薦，阿卡波糖可以作為糖尿病前期患者的藥物治療選擇[23,25]。多項研究證實，阿卡波糖可以減少IGT人群發生2型糖尿病的風險，降低IGT人群發生心血管事件的風險[26,34-36]。

STOP-NIDDM研究是一項國際性、多中心、隨機雙盲試驗，1429例IGT受試者隨機分為阿卡波糖組(714例)和安慰劑組(715例)，平均干預3.3年后評價阿卡波糖對IGT人群糖代謝狀態轉歸的影響。3.3年的隨訪研究中，阿卡波糖組2型糖尿病的累積發病率較安慰劑組下降近1/4(32.4% vs 41.5%，P=0.0015)， 35%的患者恢復至糖耐量正常水平(安慰劑組31%，P<0.0001)，且阿卡波糖降低糖尿病風險不受年齡、性別和基線體質指數(BM I)的影響。同時，該研究也證實了阿卡波糖在IGT人群中應用的的安全性，在試驗隨訪過程中，所有受試者無低血糖事件發生，且受試者體重水平平均下降0.77kg[26]。此外，研究的次級終點結果顯示：阿卡波糖能使IGT人群高血壓相對風險降低34%(P=0.006)，絕對發生率降低5.3%；心肌梗死相對風險降低91%(P=0.02)；任一心血管事件相對風險降低49%( P=0.03)，絕對發生率降低2.5%，提示IGT人群使用阿卡波糖可帶來心血管方面的獲益[34]。

在國內，楊文英等[35]進行了一項探討二甲雙胍和阿卡波糖對IGT人群預防效果的研究，該研究是為期3年的多中心臨床試驗，將受試者隨機分為對照組、飲食加運動組、阿卡波糖組和二甲雙胍組。研究結束時4組的糖尿病發病率分別為11.6%、8.2%、2.0%及4.1%；阿卡波糖組的糖尿病發病風險下降了87.8%，高于二甲雙胍組的76.8%。另外，由于二甲雙胍的臨床獲益會受到BM I、年齡、空腹血糖水平及心血管疾病等因素的影響，其適用人群與阿卡波糖相比范圍也較小。

此外，西班牙、德國和瑞典的研究者，以STOPNIDDM研究中的數據為基礎，對阿卡波糖治療IGT的成本-效益做了分析。西班牙的分析結果顯示，在IGT患者的治療中，阿卡波糖較安慰劑有效性更高且治療花費更少[36]。

基于大量的研究證據，阿卡波糖于2002年在中國首獲批準用于治療IGT，目前，它是中國唯一獲準應用于IGT治療的藥物。

[1] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 6th Edition[EB/OL]. http://www.id f.org/sites/defau lt/files/EN_6E_Atlas_Fu ll_0.pd f

[2] 許樟榮.護士在糖尿病教育和管理中承擔著重大責任[J].中華護理雜志, 2004, 39(10): 727-729.

[3] 中華醫學會糖尿病學分會.中國 2 型糖尿病防治指南(2010年版)[M].北京:北京大學醫學出版社, 2011, 9.

[4] Jia WP, Pang C, Chen L, et al. Epidem iological characteristics of diabetes m ellitus and im paired glucose regulation in a Chinese adult population: the Shanghai Diabetes Studies, a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban communities[J]. Diabetologia, 2007, 50(2): 286-292.

[5] Saad MF, Know ler WC, Pettitt DJ, et al. A tw o-step m ode l fo r developm ent o f non-insu lin-dependent diabetes[J]. Am J Med, 1991, 90(2): 229-235.

[6] De Vegt F, Dekker JM, Jager A, et al. Relation o f im paired fasting and postload glucose w ith incident type 2 diabetes in a Dutch popu lation: The Hoorn Study[J]. JAMA, 2001, 285(16): 2109-2113.

[7] Lorenzo C, Oko loise M, William s K, et al. The m etabolic synd rom e as p redictor of type 2 diabetes: The San Antonio heart study[J]. Diabetes Care, 2003, 26(11): 3153-3159.

[8] Li G, Zhang P, Wang J, et a l. The long-term effect o f lifesty le interventions to p reven t d iabetes in the China Da Qing Diabetes Preven tion Study: a 20-year fo llow-up study[J]. Lancet, 2008, 371(9626): 1783-1789.

[9] Ceriello A. The possible role of postprandial hyperglycaem ia in the pathogenesis of diabetic com p lications[J]. Diabetologia, 2003, 46 (supp l 1): M 9-M 16.

[10] Balkau B, Hu G, Qiao Q, et al. Pred iction of the risk o f cardiovascu lar m o rtality using a sco re that includes g lucose as a risk factor. The DECODE Study[J]. Diabeto logia, 2004, 47(12): 2118-2128.

[11] Nakagam i T, DECODE Study Group.Hyperg lycaem ia and m ortality from all causes and from cardiovascu lar disease in five popu lations of Asian origin[J].Diabeto logia, 2004, 47(3): 385-394.

[12] Janka HU. Metabo lic synd rom e and type-II d iabetes. Relations to m acroangiopathy[J]. Fortsch r Med, 1992, 110(34): 637-641.

[13] Yang B, Li TD, Wang JS, et al. Correlation between abnormal glucose tolerance and the incidence of atherosclerosis[J]. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation, 2005, 9(35): 159-161.

[14] Pan XR, Hu YH, Li GW, et al. Im paired g lucose to lerance and its relationship to ECG-indicated coronary heart disease and risk factors am ong Chinese. Da Qing IGT and diabetes study[J]. Diabetes Care, 1993, 16(1): 150-156.

[15] Ratner R, Go ldberg R, Haffner S, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Im pact of intensive lifestyle and metform in therapy on cardiovascular disease risk factors in the diabetes prevention program[J]. Diabetes Care, 2005, 28(4): 888-894.

[16] Rod riguez BL, Lau N, Burch fielcm CM, et al. Glucose intolerance and 23-year risk of coronary heart disease and total mortality: The Honolulu Heart Prog ram[J]. Diabetes Care, 1999, 22(8): 1262-1265.

[17] Levitan EB, Song Y, Fo rd ES, et al. Is nond iabetic hyperg lycem ia a risk factor for cardiovascu lar disease? A m eta-analysis o f p rospective stud ies[J]. Arch In tern Med, 2004, 164(19): 2147-2155.

[18] Tapp RJ, Zimm et PZ, Harper CA, et al. AusDiab Study Group. Diagnostic thresholds for diabetes: the association of retinopathy and album inuria w ith g lycaem ia[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2006, 73(3): 315-321.

[19] Chiasson JL. Acarbose for the p revention o f diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in sub jects w ith im paired glucose tolerance: the Study to Prevent Non Insu lin-Dependent Diabetes Mellitus (STOPNIDDM) Trial[J]. Endocr Pract, 2006, 12 (supp l 1): 25-30.

[20] Pan XR, Hu YH, Li GW, et al. Im paired glucose tolerance and its relationship to ECG-indicated coronary heart disease and risk factors am ong Chinese. Da Qing IGT and diabetes study[J]. Diabetes Care, 1993, 16(1): 150-156.

[21] Know ler WC, Barrett-Conno r E, Fow ler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes w ith lifestyle intervention or m etform in[J]. N Eng l J Med, 2002, 346(6): 393-403.

[22] Eddy DM, Sch lessinger L, Kahn R. Clinical ou tcom es and costeffectiveness o f strategies fo r m anaging peop le at high risk for diabetes[J]. Ann Intern Med, 2005, 143(4): 251-264.

[23] Garber AJ, Handelsm an Y, Einhorn D, et al. Diagnosis and Managem ent of Pred iabetes in the Continuum o f Hyperglycem ia: When do the risks of diabetes begin? A consensus statement from the Am erican Co llege o f Endocrino logy and the Am erican Association o f Clinical Endocrino logists[J]. Endocr Pract, 2008, 14(7): 933-946.

[24] Albertikg, Zimm et P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes p revention[J]. Diabet Med, 2007, 24(5): 451-463.

[25] 中華醫學會內分泌學分會.中國成人2型糖尿病預防的專家共識[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2014, 30(4): 277-283.

[26] Chiasson JL, Josse RG, Gom is R, et al. Acarbose for p revention of type 2 d iabetes m ellitus: The STOP–NIDMM random ized trial[J]. Lancet, 2002, 359(9323): 2072-2077.

[27] Diabetes Preven tion Prog ram Research Group. W ithin-trial costeffectiveness o f lifestyle intervention or m etform in for the p rim ary prevention of type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2003, 26(9): 2518-2523.

[28] DREAM (Diabetes Reduction Assessm en t w ith Ram ip ril and Rosig litazone Medication) Trial Investigators, Gertein HC, Yusuf S, et al. Effect of rosig litazone on the frequency of diabetes in patients w ith im paired g lucose tolerance or im paired fasting glucose: a random ised contro lled trial[J]. Lancet, 2006, 368(9541): 1096-1105.

[29] Know ler WC, Hamm an RF, Edelstein SL, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes w ith troglitazone in the Diabetes Prevention Program[J]. Diabetes, 2005, 54(4): 1150-1156.

[30] Torgerson JS, Haup tm an J, Bod rin MN, et al. XENical in the p revention of diabetes in obese sub jects (XENDOS) study: a random ized study o f orlistat as an ad junct to lifestyle changes for the p revention of type 2 diabetes in obese patients[J]. Diabetes Care, 2004, 27(1): 155-161.

[31] Scheen AJ, Finer N, Ho llander P, et al. Efficacy and to lerability o f rim onabant in overw eight or obese patients w ith type 2 diabetes: a random ized controlled study[J]. Lancet, 2006, 368(9548): 1660-1672.

[32] Abuissa H, Jones PG, Marso SP, et al. Angiotensin-converting enzym e inhibitors or angiotensin recep tor blockers for p revention of Type 2 d iabetes[J]. J Am Co ll Cardio l, 2005, 46(5): 821-826.

[33] Pan CY, Gao Y, Chen JW, et al. Efficacy of acarbose in Chinese sub jects w ith im paired g lucose to lerance[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2003, 61(3): 183-190.

[34] Chiasson JL, Josse RG, Gom is R, et al. Acarbose treatm ent and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients w ith im paired glucose to lerance: the STOP-NIDDM trial[J]. JAMA, 2003, 290(4): 486-494.

[35] 楊文英,林麗香,齊今吾,等.阿卡波糖和二甲雙胍對IGT人群糖尿病預防的效果——多中心3年前瞻性觀察[J].中華內分泌代謝雜志, 2001, 17(3): 131-134.

[36] Sabe's R. Cost-effectiveness analysis of acarbose in the treatment of patients w ith im paired glucose tolerance[J]. Gac Sanit, 2004, 18(6): 431-439.