對新診斷2型糖尿病患者口服降糖藥選擇與劑量優化的探討

解放軍總醫院內分泌科 陸菊明

陸菊明 現任解放軍總醫院內分泌科教授，主任醫師，博士生導師。中華醫學會糖尿病學分會副主任委員、解放軍醫學會內分泌專業委員會主任委員，全軍內分泌?？浦行闹魅?。《中華糖尿病雜志》、《中國糖尿病雜志》副總編，《中華內分泌代謝雜志》、《中華老年多器官疾病雜志》、《軍醫進修學院學報》等10多種雜志編委。獲得國家自然科學基金國際合作課題等10多項課題。先后獲軍隊科技進步獎11項，獲吳階平－楊森醫學研究獎，共發表論文200余篇，2007年獲中國科協優秀科技論文獎。享受政府特殊津貼。

在過去30年中，世界糖尿病的患病率有了大幅度的升高，尤其是中國的糖尿病患病率從2.5%(1994年)[1]到9.7%(2008年)[2]。同時，降糖藥物可謂推陳出新，競爭激烈，如何從眾多的降糖藥物中選擇、制定我們需要的治療方案，是一門“醫學藝術”。既往ACCORD、ADVANCE、VADT研究經驗提示，糖尿病治療是個體化的血糖、血脂、血壓的全面控制與達標。依托指南，但又尋求個體化、分層的達標策略是糖尿病治療的“藝術”，原因是糖尿病尤其是2型糖尿病的高發背后有多種重要的因素導致，包括遺傳、環境因素(飲食、生活方式)等。因此，尋找適合患者的個體化治療方案非常重要。

新診斷2型糖尿病患者是我國糖尿病治療人群的重要組成部分之一

在就診糖尿病患者中，新診斷2型糖尿病患者是最近10年來國內關注的重點[3]。1999～2005年，哈爾濱地區新診斷2型糖尿病以12%速度增加[4]。上海社區普查發現新診斷2型糖尿病人數約占總調查人數的4.9%[5]。我國缺乏歷年來糖尿病的發病率資料，如果參考美國近年來的發病率，推算每年新發病例數為680～740萬[6]。同時，其有低齡化、白領化、求診意識強烈的特點，是當前內分泌科醫生接診的一類重點人群。

新診斷的2型糖尿病患者采用何種初治方案最佳，目前尚無定論。我國研究者率先在亞裔華人中，對血糖過高的新診斷2型糖尿病患者，使用短期胰島素強化治療，取得了良好的療效[7]；同時，也提出了新診斷2型糖尿病的病理生理機制是β細胞功能不足為主，同時有胰島素抵抗，早期胰島素強化治療可以解除高糖毒性[8]。2013年美國內分泌醫師學會(AACE)頒布的糖尿病管理路徑提出了“血糖管理分層原則”[9]，即根據HbA1c高低分層(7.5%，9%)，先口服藥單藥、雙藥、三藥聯合使用，控制失敗再考慮胰島素；胰島素的使用須“先基礎后餐后”，提出基礎胰島素(長效胰島素)的優先性。

哪種口服降糖藥物能夠作為國人新診斷2型糖尿病的首選呢？眾多指南(IDF、ADA、NICE、EASD)均指出二甲雙胍是2型糖尿病的首選一線用藥。2013年美國內分泌醫師學會(AACE)頒布的糖尿病管理路徑中也把二甲雙胍放在最靠前的一線治療位置，但α-糖苷酶抑制劑也被作為單用或聯合使用的一線用藥列出[9]。

中國新診斷2型糖尿病患者的特點分析

選擇藥物首先需要對患者分層分析，即糖尿病的個體化治療。由于中國人群飲食以谷物為主，而脂肪、蛋白質攝入相對較少，碳水化合物占攝入熱卡的60%～70%(美國人群中碳水化合物攝入較少，而蛋白質、脂肪攝入相對較多，碳水化合物占攝入熱卡的20%～30%[10])，因而這種營養構成比導致血糖波動容易受進食影響，即出現餐后血糖突增。根據研究提示[2]：中國人群單純空腹血糖受損(IFG)、單純餐后血糖受損(IGT)和糖尿病的患病率分別為3.2%，11.0%和9.7%，而相應的美國數據分別為9.7%，15.6%和14.3%[11]，這說明中國人的糖尿病前期主要是IGT，而IFG較少。眾所都知，IGT是心血管的危險因素[12]。我國研究提示98.2%的未干預的IGT在20年內可發展為糖尿病，年轉歸率為15.7%[13]，在加拿大等國的STOD-NIDDM研究中則為12.4%，而在芬蘭的Finnish研究中僅為6%。以上數據說明，餐后血糖升高是中國人血糖變遷和病程進展的特點，降低餐后和防止IGT向糖尿病的轉歸是治療重點。

那么中國新診斷2型糖尿病的臨床特征如何呢？新近M ARCH研究提示進入該研究的中國新診斷的2型糖尿病患者(新發現<12月，未使用藥物或已停藥>3個月，選取HbA1c在7%～11%的患者)中的糖化血紅蛋白(Hb A1c)主要分布在(7.5±1.3)%，空腹血糖(8.27±1.3)mm o l/L，餐后血糖(12.63±2.9)mm o l/L[14,15]。Monn ier研究結果顯示HbA1c越接近達標時，餐后血糖的貢獻越大。因此，初診斷2型糖尿病的Hb A1c處于低位(<8.5%)時，他們的餐后血糖“貢獻”大于空腹血糖[16]。胡大一教授主持的“中國心臟調查”發現[17]：在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)中，單純IGT也遠遠高于單純IFG(32.6% vs 4.7%)。這間接提示餐后血糖才是中國新診斷2型糖尿病患者血糖紊亂的早期的特點，與心血管事件也有明顯關聯。MARCH研究顯示中國新診斷2型糖尿病存在輕度胰島素抵抗，空腹胰島素水平不高(10～15μU/m l)，餐后增加2倍(30～35μU/m l)[14]，均低于西方人群(>50μU/m l)，提示我國早期糖尿病以胰島素缺乏為主，而非胰島素抵抗為主。另外，新診斷2型糖尿病BM I為(25.7±2.7)kg/m2，低于歐美人(>30kg/m2)；在血脂方面，中國新診斷2型糖尿病以三酰甘油升高為主，而膽固醇升高(TC、LDL-C)不明顯[14]。

新診斷T2DM患者的OAD治療選擇：阿卡波糖在中國人群的新發現

目前二甲雙胍是國內外糖尿病指南一線用藥的首選治療途徑，但是二甲雙胍導致的胃腸道癥狀使得有些2型糖尿病患者必須選用其他藥物。

我國在2008年將阿卡波糖與二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑做了24周治療2型糖尿病的對比研究[18]，證實了阿卡波糖組的HbA1c較基線降低了(1.3±0.1)%，降低空腹血糖達到(1.5±0.1)mm o l/L，接近歐美人的降幅(1.4%)[19]；但在降低體重方面阿卡波糖明顯優于DPP-4抑制劑[阿卡波糖 vs DPP-4抑制劑為(1.7±0.2 vs 0.4±0.1)kg，在病程<3個月的人群中則為(1.8±0.3 vs 0.6±0.2)kg]。該試驗目的雖然主要是研究DPP-4抑制劑的安全性和有效性，但卻意外發現阿卡波糖在中國糖尿病患者中有更好的作用。

MARCH研究[14]是于2008年啟動，在2013年公布的一項前瞻性、隨機、多中心、開放標簽、平行對照、非劣效研究，788例中國新診斷2型糖尿病患者隨機接受二甲雙胍1500m g/d或阿卡波糖100m g每日3次，治療24周，Hb A1c不達標(＞7.0%)者可聯合胰島素促泌劑治療至48周。結果顯示，在24周和48周時，阿卡波糖降低Hb A1c水平與二甲雙胍相當，分別為-1.17% vs -1.19%(P=0.63)和-1.11% vs -1.12%(P=0.90)。在基線Hb A1c水平＞8.0%的患者中，阿卡波糖降低Hb A1c水平在24周和48周分別達到-2.38%和-2.25%，與二甲雙胍組相似；阿卡波糖組HbA1c達標率在24周和48周分別高達82%和79%，與二甲雙胍組相似。48周時，阿卡波糖降低空腹血糖水平小于二甲雙胍(-1.46% vs -1.69%，P=0.0421)，但是降低餐后2h血糖水平大于后者(-3.08% vs -2.31%，P=0.0003)。阿卡波糖和二甲雙胍各自的獨特作用機制導致了其在餐后和空腹血糖上各有優勢。最終，二甲雙胍和阿卡波糖單用取得相同的HbA1c降幅(-1%～2.2%)和達標率(80%)。

M ARCH研究發現在降低血脂方面，阿卡波糖(300m g/d)還可改善多種代謝因素，包括改善三酰甘油(-0.55mm o l/L)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C，48周)等；在體重方面，阿卡波糖可明顯減輕體重(-2.52kg)；在改善胰島素抵抗方面，阿卡波糖能夠改善胰島素抵抗指數(HOMA-IR)；在安全性方面，阿卡波糖的胃腸道癥狀(27%)和二甲雙胍(29%)無差別。因此，阿卡波糖能夠作為中國新診斷T2DM患者單藥起始治療的選擇。

除了降糖以外，阿卡波糖的其他獲益在中國人群也得到體現。阿卡波糖能夠降低空腹血糖(-1.46mmol/L)，降低餐后胰島素分泌，從而改善高胰島素血癥，這和歐洲人的結果相同[19]；而且，它促進活性GLP-1分泌(基礎和餐后)，降低胰高血糖素分泌(餐后)。同時，阿卡波糖還可改善腸道菌失調，升高糞便雙歧桿菌數量，而對糞腸球菌無影響[21]，且基線時雙歧桿菌與脂多糖、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、晚期糖基化指數、體質指數(BM I)呈負相關。干預治療4周后，上述因子和腸道菌群的相關性全部消失。多因素逐步回歸分析發現，基線體質指數(BM I)是雙歧桿菌獨立負相關因素[20]。這證明阿卡波糖的作用靶細胞不僅僅作用于腸道刷狀緣上皮細胞，也可能直接作用于菌群本身。以上結果提示了“腸道菌群紊亂導致慢性炎癥、代謝綜合征學說”的治療前景[21]。

除了近期發表的M ARCH研究外，阿卡波糖在中國人群中對血糖轉歸、遠期心血管事件、生存率也值得關注。阿卡波糖心血管評估(aca rbose card iovascu lar evaluation，ACE)就是探討應用阿卡波糖早期干預IGT的冠心病患者能否減少心血管事件的研究[22]。它是一項雙盲、多中心、隨機對照研究，由英國牛津大學Ru ry Ho lm an與中國潘長玉、胡大一教授合作，主要研究對象為來自150個中心的50歲以上的7500例中國大陸和香港的合并冠心病的IGT患者(隨訪期不少于4年，期待結果在2016年發布)，隨機分為2組，分別接受阿卡波糖和安慰劑治療，主要研究終點包括心血管疾病導致的死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中；次要研究終點包括新發2型糖尿病、全因死亡以及包括不穩定心絞痛住院、心力衰竭住院和主要終點各分組的復合終點。目前，已經在中國143家醫院隨機錄入了近5000例患者(預期錄入7500例)。ACE研究的結果，無疑對未來冠心病患者的血糖管理和阻斷2型糖尿病病程提供重要的研究證據。

阿卡波糖的劑量優化

在國外的臨床研究中，阿卡波糖使用的劑量大多為100m g(每日3次)，但其在國內臨床實踐中使用的劑量卻因擔心不良反應增加而選用50m g(每日3次)。一項研究顯示，在預混胰島素治療基礎上，隨機接受阿卡波糖或安慰劑治療，阿卡波糖在第1～4周劑量為50m g，每日2次；在第5～8周劑量增至100m g，每日2次；第9～20周增至100m g，每日3次，阿卡波糖治療組較安慰劑組顯著降低HbA1c[23]。德國開展了一項納入1142例接受胰島素+阿卡波糖和其他治療方案的T2DM患者的研究[24]，研究方案包括傳統治療組(預混胰島素或基礎胰島素或兩者聯合)、強化治療組(預混胰島素或基礎胰島素+常規胰島素或短效胰島素類似物)，觀察期持續1周，然后增加阿卡波糖治療8周，其中43.6%的患者使用阿卡波糖300m g/d。結果顯示，無論是“傳統治療+阿卡波糖”，還是“強化治療+阿卡波糖”，加用阿卡波糖后(300m g/d)，空腹血糖和餐后血糖均顯著降低(-1.8mm o l/L，-2.76mm o l/L)，HbA1c降低0.9%。上述研究均提示，阿卡波糖100m g(每日3次)具有良好的降糖作用。

同時，阿卡波糖的劑量增加是否增加其不良反應，歐洲數據提示(1998年)：安慰劑和阿卡波糖(25、50、100、200m g)組患者HbA1c分別從基線值(7.42%)降到7.83%、7.37%、7.08%、6.98%和6.79%，而阿卡波糖的胃腸道發生率和劑量并無線性關系，研究發現阿卡波糖在25m g～100m g存在胃腸道不良反應的“平臺期”(發生率28%～30%)，只有在200m g(每日3次)才有更明顯的不良反應突增，而且在5～8周達到癥狀高峰期，隨著時間延長，癥狀逐漸減輕[25]。香港地區Chan也同樣觀察到亞洲人服用阿卡波糖后，隨著時間延長腸道脹氣發生率從高峰期(40%)降低到維持期(25%)[26]。

中國人群的M ARCH研究發現：4周內逐漸增加阿卡波糖劑量到100m g(每日3次)，并且持續到48周。結果并沒有發現100m g劑量增加了胃腸道癥狀(27%)[19]。因此，患者如能夠耐受25m g或50m g(每日3次)，也可以耐受100m g(每日3次)，較少出現胃腸道不良反應而停藥的事件。近期的研究也發現，在僅控制飲食或僅用口服降糖藥的患者中，改用阿卡波糖單獨使用或和二甲雙胍聯用[27]，結果聯用比阿卡波糖單用可更加明顯降低血糖和體重，其低血糖、胃腸道癥狀等不良反應并未明顯改變。這提示阿卡波糖聯合用藥的優越性。

小 結

雖然目前國內外指南未針對新診斷2型糖尿病提出具體的用藥原則，但是國內專家共識提出HbA1c>9%或空腹血糖>11.1mm ol/L可以采用短期胰島素強化治療[6]，那么對于HbA1c<9%或血糖不甚高，應該首選用口服藥治療。而中國新診斷2型糖尿病中單純餐后血糖升高的比例高[2]，提示血糖控制以餐后血糖為主，以空腹血糖為輔，阿卡波糖在這些人群中具有優勢[14，15]?！?013年版中國2型糖尿病防治指南(征求意見版)》已將α-糖苷酶抑制劑列為一線備選治療藥物。雖然歐洲人的Meta分析數據證實阿卡波糖早期、長期使用(>1年)可降低2型糖尿病的心血管事件(35%)，降低心肌梗死(64%)[28]，但是目前阿卡波糖在中國人群的遠期治療中對心血管事件療效尚無結果，我們寄希望于阿卡波糖在中國人群的遠期結果。我們期待MARCH后續研究和阿卡波糖心血管評估(ACE)的最后結果，為中國新診斷2型糖尿病或糖尿病前期預防干預提供進一步證據。

[1] Pan XR, Yang WY, Li GW, et al. Prevalence o f d iabetes and its risk facto rs in China, 1994. National Diabetes Preven tion and Con tro l Cooperative Group [J]. Diabetes Care, 1997, 20(11): 1664-1669.

[2] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes am ong m en and w om en in China [J]. N Eng l J Med,2010,362(12): 1090-1101.

[3] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adu lts [J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-959.

[4] Liu M, Wang Z, Sun X, et al. Rap id increase in the incidence o f clinically diagnosed type 2 diabetes in Chinese in Harbin between 1999 and 2005 [J]. Prim Care Diabetes, 2007, 1(3): 123-128.

[5] Jia WP, Pang C, Chen L, et al. Ep idem io logical characteristics o f diabetes m ellitus and im paired g lucose regu lation in a Chinese adult popu lation: the Shanghai Diabetes Studies, a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban comm unities [J]. Diabetologia, 2007, 50(2): 286-292.

[6] 中華醫學會糖尿病分會.新診斷2型糖尿病患者胰島素短期強化治療專家共識[J]. 中華醫學雜志, 2013, 93(20): 1524-1526.

[7] Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction o f long-term g lycem ic contro l in new ly diagnosed type 2 diabetic patients is associated w ith im provement o f beta-cell function [J]. Diabetes Care, 2004, 27(11): 2597-2602.

[8] Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaem ic control in patients w ith new ly diagnosed type 2 diabetes: a m ulticentre random ised parallel-group trial [J]. Lancet, 2008, 371(9626): 1753-1760.

[9] Garber AJ, Ab raham son MJ, Barzilay JI, et al. AACE com p rehensive diabetes m anagem ent algorithm 2013[J]. Endocr Pract, 2013, 19(2): 327-336.

[10] Jacques Diou f.《Dim ensions o f need - An atlas o f food and agricu lture》(聯合國糧食及農業組織數據庫文獻, 1995年, ISBN: 92-5-103737-X). h ttp://www.fao.org/docrep/u8480e/u8480e07.

[11] Harris MI, Flegal KM, Cow ie CC, et al. Prevalence of diabetes, im paired fasting g lucose, and im paired g lucose tolerance in U.S. adu lts. The Third National Health and Nutrition Exam ination Survey, 1988-1994[J]. Diabetes Care, 1998, 21(4): 518-524.

[12] Tom inaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. Im paired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not im paired fasting g lucose. The Funagata Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 1999, 22(6): 920-924.

[13] Li G, Zhang P, Wang J, et al.The long-term e ffect o f lifesty le interventions to p revent d iabetes in the China Da Qing Diabetes Preven tion Stud y: a 20-year fo llow-up study [J]. Lancet, 2008, 371(9626): 1783-1789.

[14] Yang W, Liu J, Shan Z, et al. Acarbose com pared w ith m etform in as initial therapy in patients w ith new ly diagnosed type 2 diabetes: an openlabel, non-in feriority random ised trial [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(1): 46-55.

[15] Ma RC. Acarbose: an alternative to metform in for first-line treatment in type 2 d iabetes[J]? Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(1): 6-7.

[16] Monnier L, Lap inski H, Co lette C. Con tribu tions o f fasting and postp rand ial p lasm a g lucose increm ents to the overall d iu rnal hyperg lycem ia of type 2 diabetic patients: variations w ith increasing levels o f HbA1c[J]. Diabetes Care, 2003, 26(3): 881-885.

[17] Hu DY, Pan CY, Yu JM, et al. The relationship betw een coronary artery disease and abnorm al g lucose regu lation in China: the China Heart Survey [J]. Eu r Heart J, 2006, 27(21): 2573-2579.

[18] Pan C, Yang W, Barona JP, et al. Com parison o f vildag lip tin and acarbose m onotherapy in patients w ith Type 2 diabetes: a 24-w eek, doub le-b lind, random ized trial [J]. Diabet Med, 2008, 25(4): 435-441.

[19] Hanefeld M, Fischer S, Schulze J, et al. Therapeu tic poten tials o f acarbose as first-line drug in NIDDM insufficiently treated w ith d iet alone [J]. Diabetes Care, 1991, 14(8): 732-737.

[20] 劉海霞,李晶,劉奔,等.阿卡波糖對2型糖尿病患者糞便中雙歧桿菌數量的影響[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2011, 27(11): 928-931.

[21] Aitken JD, Gew irtz AT. Gut m icrobiota in 2012: Toward understanding and manipulating the gut m icrobiota [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013,10(2): 72-74.

[22] Ho lm an RR, Pan CY. Acarbose Cardiovascu lar Evaluation (ACE) Trial in p rediabetic sub jects[J]. Diabetes & Vascular Disease Research, 2007, 4: (Supp l 1): S128.

[23] Schnell O, Mertes G, Stand l E, et al. Acarbose and m etabolic contro l in patients w ith type 2 diabetes w ith new ly initiated insulin therapy[J]. Diabetes Obes Metab, 2007, 9(6): 853-858.

[24] Klocke KR, Stauch K, Landen H. Effect o f add-on acarbose to insu lin therapy in routine clinical p ractice [J]. Clin Drug Investig, 2003, 23(10): 621-627.

[25] Fischer S, Hanefeld M, Speng ler M, et al. European study on doseresponse relationship of acarbose as a first-line d rug in non-insu lindependent diabetes mellitus: efficacy and safety of low and high doses [J]. Acta Diabetol, 1998, 35(1): 34-40.

[26] Chan JC, Chan KW, Ho LL, et al. An Asian m u lticenter clinical trial to assess the efficacy and tolerability of acarbose com pared w ith p lacebo in type 2 diabetic patients p reviously treated w ith diet. Asian Acarbose Study Group[J]. Diabetes Care, 1998, 21(7): 1058-1061.

[27] Wang JS, Huang CN, Hung YJ, et al. Acarbose p lus m etform in fixeddose com bination outperform s acarbose m onotherapy for type 2 d iabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2013, 102 (1): 16-24.

[28] Hanefeld M, Cagatay M, Petrow itsch T, et al. Acarbose reduces the risk for m yocardial in farction in type 2 diabetic patients: m eta-analysis o f seven long-term stud ies[J]. Eur Heart J, 2004, 25(1): 10-16.