女性性腺功能減退癥的人工周期治療

北京積水潭醫院婦產科 趙芳 孫麗芳

孫麗芳 北京積水潭醫院婦產科主任，主任醫師。畢業于北京大學醫學部，醫學碩士學位。從事婦產科臨床工作28年，特別在婦產科危急重癥搶救以及婦科腫瘤、婦科內分泌疾病、盆底器官脫垂等疾病的診治方面有豐富的臨床經驗，現為中華醫學會北京分會婦產科學會委員、北京醫學會生殖學分會委員，《中國婦產科臨床雜志》中青年審稿專家、《中華臨床醫師雜志》特邀審稿專家。

卵巢除了產生卵子維持生育外，還產生雌激素和孕激素，對女性的第二性特征的發育和維持，以及調整性行為的發展起著非常重要的作用。當卵巢由于各種原因功能減退時，可以補充雌、孕激素進行替代治療。人工周期是模擬卵巢的生理活動而規律補充外源性雌激素和孕激素的治療方法，一方面使子宮內膜恢復生理周期性增殖、分泌和脫落；另一方面，通過外源性雌、孕激素的作用、子宮內膜的周期性變化產生卵巢對垂體的正負反饋，恢復正常的月經周期和排卵功能。人工周期屬于內分泌治療，不僅恢復月經周期，還有助于子宮等生殖器官的發育。常用的雌激素為水溶性結合雌激素，對肝臟的代謝影響較小，在較短的時間內即可達到最大的血藥濃度而發揮其作用，孕激素有天然孕酮和合成孕酮，在雌激素應用基礎上促使增殖期內膜轉變為分泌期，防止內膜增生甚至惡變。下面介紹4種性腺功能減退時的人工周期治療方法。

性腺功能減退導致閉經

閉經指月經從未來潮或異常停止。可分為生理性閉經和病理性閉經，病理性閉經分為原發性閉經和繼發性閉經，原發性閉經是指女性年滿14歲，無月經及第二性征發育，或雖有第二性征發育，但無月經，約占5%。繼發性閉經指曾有月經，但停經時間大于6個月，或大于等于原3個月經周期的時間，約占閉經的95%。正常的月經周期的建立和維持，有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的神經內分泌調節，以及靶器官如子宮內膜對性激素的周期性反應和下生殖道的通暢。其中任何一個環節發生障礙均會導致閉經，根據病變部位不同分為4種：①中樞神經-下丘腦性閉經 中樞神經系統和下丘腦功能障礙如精神緊張、體重下降、神經性厭食、過度運動、藥物等影響垂體-卵巢軸功能，或先天性疾病或腦發育畸形及腫瘤引起的下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌失調、抑制或缺陷所致的閉經；②垂體性閉經 指垂體病變如蝶鞍內的腺垂體腫瘤(泌乳素瘤)、空蝶鞍綜合征、產后出血導致的席漢氏綜合征等使促性腺激素分泌降低引起的閉經；③卵巢性閉經；④子宮性閉經 先天性子宮畸形(如始基子宮、先天性無子宮)或獲得性子宮內膜破壞所致的閉經。在此討論性腺功能減退性閉經即卵巢性閉經。

1. 常見的卵巢性閉經

卵巢性閉經指卵巢先天性發育不全，或卵巢功能衰退或繼發性病變引起的閉經。

1.1 性腺先天性發育不全 性腺條索狀或發育不全，性腺內卵泡缺如或少于正常。臨床表現為性征幼稚的原發閉經，性腺發育不全造成性激素分泌功能下降，促性腺激素分泌增高，屬于高促性腺激素閉經，分為染色體正常和異常。

Tu rner綜合征：由于一條X染色體缺失或變異所致，染色體核型為45,XO，除了性腺發育不全導致的高促性腺激素閉經、第二性征缺如、子宮不發育之外，還有一系列體格發育異常表現，如身材矮小(低于150cm)、蹼頸、盾狀胸、肘外翻，常合并泌尿系統和心血管系統異常[1]。單純性性腺發育不全：先天性卵巢發育不全，染色體核型為46,XX或46,XY(即Syer's綜合征)。可能原因是胚胎早期病毒感染和母親代謝障礙，使胚胎生殖腺遭到破壞而未能發育所致，或決定性腺發育的基因失活導致性腺發育不全。此類患者有女性生殖系統，但無青春期發育，表現為幼稚型原發閉經。性腺在任何年齡發生惡變，一旦確診此病，就應切除性腺。

1.2 卵巢抵抗綜合征 即卵巢不敏感綜合征，罕見。可能由于卵巢缺乏Gn受體或Gn受體變異，或因卵巢局部調節因子異常，導致卵巢對內、外源性Gn不敏感。特征為卵巢飽滿、有多個始基卵泡和初級卵泡，但對促性腺激素無反應，卵巢不分泌雌激素，促性腺激素升高。患者表現為原發性閉經，而第二性征生長發育基本正常。其維持第二性征的激素來源于卵巢間質在高LH刺激下產生的雄烯二酮在外周組織的轉化。

1.3 雄激素不敏感綜合征 實為男性假兩性畸形。染色體為46,XY，性腺為分泌睪酮的睪丸，但因靶組織睪酮受體缺陷，睪酮未能發揮生物學效應，通過芳香化轉為雌激素而表型為女性特征。

1.4 卵巢酶類缺乏 在雄激素合成途徑中發揮著關鍵作用的17α羥化酶，17、20碳鏈裂解酶缺乏，導致的17α羥化酶缺乏綜合征，17、20碳鏈裂解酶缺乏綜合征。因此，先天性卵巢雌、雄激素合成酶類缺乏，卵泡發育障礙，導致原發性閉經。常伴有高血壓、高血鉀和高孕激素血癥，無第二性征發育。

1.5 卵巢衰竭 在40歲前由于卵巢內卵泡耗竭或被破壞，或因為手術切除卵巢、惡性腫瘤放化療等發生的卵巢功能衰竭，稱卵巢早衰[2]。常見導致卵巢早衰的原因有：①遺傳性因素 原始卵泡儲備少、生殖細胞數目下降，卵泡閉鎖加速等；②免疫性因素 相關的自身免疫性疾病等；③促性腺激素(FSH、LH)受體缺陷；④外界因素 如盆腔手術影響卵巢血供、放療和化療，使用大量的殺蟲劑，長期服用免疫抑制劑雷公藤等；⑤感染、兒童期腮腺炎或成年后病毒感染等。多數患者無明顯誘因，為特發性，部分患者有自身免疫性卵巢炎所致的卵巢功能衰竭。卵巢外觀呈萎縮狀，由于卵巢分泌激素功能衰竭，低雌激素、高促性腺激素，嚴重影響女性的生育能力。80%以上患者出現潮熱等圍絕經癥狀[3]。

2. 卵巢性閉經的治療

卵巢性閉經發病機制不明，故主要是對癥治療。對Tu rner綜合征患者強調早期促生長治療，生長激素可在5～6歲時使用，同時應使用人工周期激素補充治療。染色體為XX的單純性腺發育不全患者一般不易發生腫瘤，不需手術，帶Y染色體的和XY單純性腺發育不全患者，應手術切除性腺；先天性卵巢發育不全癥、17α羥化酶缺乏癥、卵巢早衰可以人工周期治療，以促使女性第二性征發育、建立正常的月經周期，預防骨質疏松和保護心血管系統，對于低促性腺及患者可采取供卵體外受精胚胎移植獲得妊娠。

功能失調性子宮出血

功能失調性子宮出血(簡稱功血)是由下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸功能失調引起的無排卵性或排卵后黃體功能不足導致的異常子宮出血，而不是生殖器器官發生器質性病變引起的出血[4]。功血分為無排卵性功血和排卵性功血，無排卵性功血主要發生在青春期和圍絕經期女性。排卵性功血主要發生在生育年齡女性，表現為黃體期縮短和黃體萎縮不全，引起月經周期縮短，經期延長和月經間期出血。

1. 青春期功能失調性子宮出血

青春期功能失調性子宮出血簡稱青春期功血，是女性在青春發育階段較常見的內分泌功能紊亂性疾病[5]，多發生于初潮兩年內，發病率占功能性子宮出血的20%[6]。青春期少女，初潮后5年左右月經周期較長，而后月經周期逐漸規律，最終建立生育女性正常的月經周期模式。青春期功血時，下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸發育不健全，大腦中樞對激素反應缺陷，FSH持續低水平，雖有卵泡生長，但不能發育為成熟卵泡，合成、分泌的雌激素未能達到促使FSH高峰釋放的閾值，導致無排卵。此時青春期少女處于生理和心理急劇變化階段，情緒多變，感情脆弱，發育不完善的下丘腦-垂體-卵巢軸，更容易受到內、外環境的影響，導致排卵障礙。因無孕酮生成，子宮內膜受單一雌激素的作用呈增生期改變或增生過長，子宮內膜不規則剝脫，而出現撤退或突破性出血。臨床表現為短期停經后，突然出現大量出血，或月經紊亂，月經過多或經期延長，容易引起貧血，影響患者學習和生活，并因長期緊張、焦慮致精神壓力加大而產生心理疾病。青春期功血的治療原則是迅速止血、調整月經周期、促排卵治療、防止復發和出現并發癥。止血方法主要有孕激素內膜撤退法以及雌激素內膜修補法。多數青春期功血經調整周期治療后可恢復排卵，故不提倡使用促排卵藥物。目前主要的調經方法有人工周期和復合避孕藥調經以及孕激素調經法。青春期功血的調經治療主要是藥物治療，既往國內外多采用性激素聯合治療[7,8]，但盡管人工周期治療能恢復月經周期，改善貧血癥狀，但長期大量應用外源性雌、孕激素，可能抑制卵巢自身功能，甚至體內高雌激素水平導致子宮內膜不典型增生以及乳腺癌風險增加[9,10]。因此，對于青春期功血患者長期服用雌、孕激素的臨床安全性研究尚待繼續深入。

2. 圍絕經期功血

年齡大于40歲的女性，期間無排卵性功血發生率逐漸增加，臨床表現為月經頻發，周期縮短或不規則，月經量過多，經期延長。10%左右出現嚴重不規則子宮出血，月經過多和嚴重貧血。機制為圍絕經期女性卵巢逐漸衰退，卵泡逐漸耗竭，剩余卵泡對垂體促性腺激素反應降低，卵泡未發育成熟，雌激素分泌量波動但未能形成排卵前高峰，導致不排卵，卵巢功能子宮內膜長期處于單一雌激素刺激，而無孕激素對抗引起的突破性出血。

治療原則為：明確病因、排除腫瘤、抑制卵巢功能，防止子宮內膜增生、防止癌變和誘導絕經。止血治療包括診斷性刮宮病理檢查和藥物止血。診斷性刮宮既可止血又可明確診斷，根據刮出組織的病理變化決定進一步治療。藥物止血有假孕療法，即雌激素導致的突破出血，排除癌變后給予大劑量的孕激素促進增生的子宮內膜改為分泌期，蛻膜化而止血，后予雌、孕激素連續序貫和連續聯合調整周期治療。口服避孕藥、雌孕激素聯合治療等可抑制卵巢功能。

3. 黃體功能不足

黃體功能不足是排卵性功血的主要表現形式，多見于生育年齡女性，指黃體發育不全，過早退化，孕激素分泌不足和子宮內膜分泌轉化不良引起的月經失調和生育功能減退綜合征，發生率為3%～10%。月經周期中有卵泡發育和排卵，但黃體期分泌的孕激素不足或黃體過早衰退，導致子宮內膜分泌不良。發生機制可能為：卵泡發育不良，LH排卵高峰分泌不足和LSH排卵高峰后低脈沖缺陷。臨床表現為：黃體期縮短、月經頻發、經前出血、經期延長、月經過多、不孕、重復和習慣性流產。月經周期中有卵泡發育或排卵，黃體發育良好，但萎縮時間延長，子宮內膜呈現不規則性脫落。表現為經前期出血、經期延長、淋漓少量出血和貧血。排卵期出血，也稱月經中期出血，由月經中期雌二醇高峰突然下降引起子宮內膜突破性出血導致，量少，持續約1～2d。治療原則：除外子宮內膜惡性變化后，給予止血調經、促排卵治療。采用口服避孕藥、雌孕激素連續序貫和連續聯合治療，在月經后半期輔助黃體功能治療。

多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(po lycystic ovary synd rom e，PCOS)是育齡期婦女最常見的復雜內分泌及代謝異常性疾病，以高雄激素血癥、排卵障礙、多囊卵巢為特征，臨床主要表現為月經周期不規律、不孕、多毛、痤瘡、肥胖[11,12]，中老年可出現長期代謝障礙引起的動脈硬化、高血壓、心臟病、糖尿病、子宮內膜癌等疾病。其在青春期即育齡女性婦女中的發生率均較高，為5%～10%，無排卵性不孕女性中為75%。發病原因尚不明確，發病相關因素為胰島素抵抗和遺傳因素。40%～60%的肥胖PCOS患者存在胰島素抵抗，是因為胰島素受體絲氨酸殘基的過度磷酸化減弱了信號傳導，或胰島素受體基因突變等原因，胰島素抵抗促使機體產生更多的胰島素，細胞內胰島素/類胰島素樣生長因子的促裂解途徑作用放大，導致卵泡膜和間質細胞的過度增殖，產生更多的雄激素，加重高雄激素血癥。雄激素過多，其中的雄烯二酮在外周組織內轉換成E1，優勢卵泡未能形成導致的持續大量低水平產生E2，E1、E2比例失調后，下丘腦脈沖分泌亢進，垂體分泌過量的LH，雌激素對FSH反饋不足，升高的LH刺激卵巢卵泡膜細胞和細胞間質產生更多的雄激素，形成惡性循環。

治療原則：主要為調整月經周期、治療高雄激素血癥和胰島素抵抗、有生育要求者給予促排卵治療解決生育。對于超重和肥胖的PCOS患者，調整生活方式，控制體重被認為是治療不孕首選的治療方法，可使青春期女性的游離雄激素水平下降一半以上，同時性激素結合球蛋白升高。調整月經周期多用口服避孕藥或后半期加用孕激素，可以很好的控制月經周期，撤退性出血保護子宮內膜，防止子宮內膜癌，尤其適用于有避孕要求的女性。治療常用一種口服避孕藥達英-35，其中的有效成分為醋酸環丙孕酮和乙炔雌二醇抗雄激素[13]。其能夠有效抑制患者黃體生成激素的分泌，促進卵泡刺激素和黃體生成激素比值逐漸恢復正常，抑制卵巢源性雄激素形成，破壞黃體生成激素與高雄激素形成的惡性循環，幫助患者改善血液中雄激素水平，促進排卵。部分女性通過控制體重，人工周期治療恢復排卵。PCOS促排卵有多種方案，氯米芬一直是誘發排卵的一線藥物，它是一種雌激素類似物，具有弱的雌激素活性，可在下丘腦水平與內源性雌二醇競爭性結合雌激素受體，解除了雌二醇對垂體的負反饋作用，刺激下丘腦促性腺激素釋放激素和垂體促性腺激素的釋放，間接增加FSH的分泌，達到促使卵泡生長發育目的。

絕經期激素補充治療

絕經指卵巢功能停止，永久性無月經狀態。自然絕經女性卵巢內卵泡自然耗竭，或剩余的卵泡對促性腺激素喪失了反應，卵泡不再發育和分泌雌孕激素，不能刺激子宮內膜生長，導致絕經。絕經期癥狀是全身多系統的癥狀，如近期癥狀有潮熱、多汗、情緒改變、記憶力下降、陰道萎縮、性交痛、泌尿道炎癥等。遠期癥狀有骨質疏松、心血管病變，血脂代謝異常，老年癡呆癥等[14]。根據國際絕經學會最新推薦，HRT是治療血管舒縮癥狀和泌尿生殖道萎縮最有效的方法。對于骨折風險增加的60歲以下女性，HRT是合理的治療和預防絕經后骨質疏松的一線方法之一，不推薦60歲以后為單純預防骨折而開始進行HRT[15]。HRT的藥物選擇應遵循最低有效劑量、天然、短效的激素制劑。隨著臨床研究的進展，目前認為HRT中的孕激素除保護子宮內膜的作用外，對于降低乳腺癌的發生極為重要，甚至超過雌激素，因此，天然安全并不增加乳腺癌風險的孕激素更受到青睞。

目前，用于HRT的天然雌激素有雌二醇、酸雌二醇、結合雌激素、雌三醇等，應用途徑包括口服和非胃腸途徑如經皮、經陰道等，可提供更多的臨床選擇，根據個體差異，選擇最低有效劑量，使用不同的方案：①單一孕激素方案是圍絕經期婦女的首選治療，由于圍絕經早期體內激素特點是卵泡對FSH敏感性降低，雌激素水平波動巨大，整個絕經過渡期雌激素水平并非呈逐漸下降趨勢，而是在卵泡完全停止發育后才出現雌激素水平下降，體內雌激素可能處于高水平狀態，在雌激素存在基礎上，周期使用孕激素，用于調整圍絕經早期卵巢衰退過程中出現的月經問題，使增殖期內膜轉化為分泌期，避免子宮內膜惡變。②單用雌激素，適用于已切除子宮，不考慮保護子宮內膜的圍絕經期和絕經后婦女。③雌孕激素周期序貫，適用于有子宮、有HRT適應證，單用孕激素不能緩解癥狀或單用孕激素未撤退性出血女性。每月連續服用21d，停藥后出現撤退性出血，適用于年齡較輕、絕經早期愿意繼續月經來潮的女性。采用經典的人工周期治療或采用使用更為方便的復方制劑如芬嗎通、克齡蒙。④雌孕激素連續聯合，每天服用同一劑量的雌、孕激素制劑，連續服用，沒有周期性撤退性出血，適用于有子宮、有HRT適應證、已絕經且不希望來月經的絕經后婦女。絕經晚期雌激素劑量應較絕經早期或較年輕者稍低。

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