細胞治療中心的組成與工程保證

趙勇 崔明勇

（山東省醫藥工業設計院，山東濟南 250013）

1 前言

生物治療通常指免疫保護治療等九個方面的治療方式，其從操作模式上可分為細胞治療和非細胞治療。細胞治療是指利用某些具有特定功能的細胞特性，采用生物工程方法獲取和通過體外擴增、特殊培養等處理后，使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體、促進組織器官再生和機體康復等治療功效，從而達到治療疾病目的的一種治療方法（見圖1）。而非細胞治療主要是指抗體治療、藥物治療、細胞因子治療等利用細胞特性以外的治療方法和手段，這方面的工程介紹較多，本文不再過多的敘述。

圖1 細胞治療方法示意圖

細胞治療又稱為自體免疫細胞治療技術（CLS-care life of science），簡稱CLS 療法。CLS 自體免疫細胞治療技術是一種新興的、具有顯著療效的生物治療方式，以其良好的療效，副作用小，更個體化和個性化等獨特的優勢，提供了一種有前景的選擇。目前主要用于腫瘤、肝炎等疑難病癥的治療。

2 細胞治療的組成與流程

自體免疫細胞制備及治療流程如圖2：

細胞治療中心主要由臨床診斷治療、自體免疫細胞制備、康復保健和實驗室研究與檢測四個主要部分和配套的行政服務、動力保障等輔助設施組成。

臨床治療主要是完成對患者的篩選、抽血檢測和治療以及康復觀察和治療記錄等工作；細胞制備主要是對所得到的外周血進行無菌放大培養為回輸提供臨床產品；康復保健是對患者檢前檢后的精神狀態的調節和心理干預；研發主要是結合臨床個體化的治療要求有針對性的就某些問題進行研究工作。各主要功能區域組成大致如下：

臨床治療區域由接待室（導診）、診斷室、采血室、回輸等組成；

細胞制備區域由人凈區域、細胞擴大純化、滅活、冷藏、清洗滅菌以及檢測等組成；康復保健區域由健身、休閑、理療、休息等組成；研發區由研發室、理化室、PCR 室、準備室與培訓室等組成；

行政區域由辦公室、會議室、衛生設施等組成；動力區域由冷機室、供氣室、HVAC 室、制水間等組成。

3 各區域功能要求與工程措施

根據自體免疫細胞制備、治療、康復所要求的條件，以及國家有關法規和標準的要求進行設計布局，并需符合環境、衛生和藥品的管理標準。

3.1 細胞制備區

3.1.1 工藝布局要求與設計

圖2 細胞治療流程圖

細胞制備是通過對從患者體內采集的外周血進行體外加工處理，包括培養擴增、純化除菌等工藝操作后，制備出可再回輸到患者體內的生物工程產品。

細胞制備的核心區域為無菌區，其工藝布局應按工藝流程的要求確定，并根據工藝設備安裝和維修、管線布置及氣流組織形式等各種技術措施的要求綜合確定，避免人流和物流之間的交叉混雜，分別設置人員和物料進出區域通道。其中，對有危害的活性微生物加工或加工過程中產生有危害的活性微生物的區域宜按雙通道更衣設計，且應根據操作流程設置區域進入與區域退出，并在空間上留有一定的間隔和距離。

另外，與規模化藥品生產相對比，由于產品有唯一性的要求，因此，除考慮將潔物物流和污物物流分開，以及分別設置人員和物料的進出口通道外，還應通過主要操作流程的單向流設計，實現準確生產，防止臨床用藥出現差錯。另外，在有活性微生物的制備區域所有物品均應先行滅活后再外傳，并考慮合理的壓差梯度方向和空氣流流向，防止氣溶膠污染的發生（見圖3）。

存貯區主要存放各類冰箱、干燥箱、液氮罐、無菌培養液、培養瓶等，此環境也需要清潔無塵，并考慮房間流通空氣的供給。

清洗滅菌區應與制備等其他區域有效分開，并在區域內完成細胞培養所需的清洗、準備、消毒等工作。

項目建筑平面和空間布局設計應具有靈活性，無菌區或潔凈區的主體結構宜采用大空間或大跨度柱網，不宜采用內墻承重的結構形式。潔凈區圍護結構的材料應滿足保溫、隔熱、防火、防潮、隔聲性能等要求。潔凈裝修區的耐火等級應不低于二級，應采用氣密性好且在溫度和濕度變化的作用下變形小的材料。

無菌區的凈化措施可采用工作區局部凈化和全室空氣凈化相結合的形式，并滿足空氣或潔凈度等級的要求，需要注意的是氣流流速除滿足生產工藝的要求外，還應滿足空氣潔凈度等級和人體生理的需求。目前，國內外在建和已經建設完成的自體免疫細胞治療中心所采用的潔凈技術標準，還不是很統一，即便在我國由于管理和隸屬關系的不同，所采用的標準也不一樣，但大部分采用的是醫療無菌標準，而采用藥品無菌標準的較少。考慮到我國的經濟實力的逐步增強，在諸多領域已經有能力與國際接軌，因此，建議新建自體免疫細胞治療中心的無菌制備區，采用SFDA 發布的2010 版GMP 無菌區的技術要求進行設計和建造，以滿足患者不斷提高的醫療要求，并滿足進一步開展國際交流和對外醫療的要求。

項目的公用系統與傳統的大型公共設施和工業設施有明顯的區別，呈現品種多、用量少，在供應質量和供應的可靠性上要求嚴格的特點，因此，建議項目公用系統盡量采用社會資源解決。例如，注射用水如自行生產和供應，不僅需要很大的場地，維護和運行的成本也很高；無菌氮氣和二氧化碳氣體也不建議在裝置內生產供應，建議利用社會資源解決。

圖3 制備區布置參考圖

3.1.2 設備性能要求與選擇

無菌區內應采用防塵和防微生物污染的設備和設施，設備表面應平整和光潔，不得有顆粒性物質脫落，表面宜采用不銹鋼或其他金屬外殼保護。并注意一些有特殊要求的設施設備的要求，例如：制備區需要使用的工作臺，在安裝和選用時，臺面要以光滑壓塑做表面，為白色或灰色，以利于解剖組織及酚紅顯示pH的觀察等，其主要設備詳見下表。

3.2 臨床診斷與治療

本區的任務是診斷、治療、預防人體疾病或評估人體健康提供信息，對取自人體的材料（比如：外周血）進行生物學、微生物學、生物物理學、免疫學、化學、血液細胞學、血液免疫學、細胞學等的檢驗，并提供其檢驗范圍的咨詢服務，包括對患者的解釋和進一步向患者提出適當檢驗建議。

3.3 研發實驗室

臨床研發實驗室是主要承擔患者的個性化和針對性的研究，通常按生物安全防護在二級防護水平考慮。項目所需設施、設備和材料（含防護屏障）應盡可能符合國家相關的二級生物安全實驗室標準和要求，以提高設施的適應能力和應用范圍。

3.4 康復區域

康復區域通常按照休閑能力模式設計，包括三個主要方面：功能干預、休閑教育、娛樂參與。在準確評估患者的功能缺損的基礎上，設計和實施特殊的干預措施，利用各種治療技術，開展提高功能的訓練科目，最終目標是排除存在的缺陷和障礙，提高患者的生存與生活能力。

表 常用的儀器和設備選用一覽表

康復區設計應強調人、環境、建筑三者的共存與融合，以提高接受健康養生服務群體的服務質量為目標，創造更具人性化空間，要考慮接受健康服務個體的活動、健身的需求，力求功能特點突出，適用便捷有效。

設計時應使各區間的聯系更加方便，使人們入區后看到各個建筑物之間的豐富空間，創造出移步換景的視覺效果，避免幽深和空洞的視覺感受。

細胞治療中心各區之間的布置要求，參見圖4。

3.5 問題討論

生物細胞治療中心項目涵蓋了藥品的生產性功能、產品研發功能和診療功能等多個功能區域，如何定義此類設施的建筑屬性和類別，不僅關乎到設施的建設管理，還關乎到設施的使用管理，只有規范的管理才能有效體現建筑物的良好功能，為社會提供可以預見的規范化的服務。

圖4 中心總體布置示例

[1] GB50346-2011.生物安全實驗室建筑技術規范[S].

[2] GB19489—2008.實驗室生物安全通用要求[S].

[3] WS233—2002.微生物和生物醫學實驗室生物安全通用準則[S].

[4] WS/T251—2005.臨床實驗室安全準則[S].

[5] 實驗室生物安全手冊[M].（WHO，第3 版，2004-11）

[6] 藥品生產質量管理規范(2010 修訂)[S].（中華人民共和國衛生部）.

[7] 藥物非臨床研究質量管理規范[S].(國家食品藥品監督管理局，2003)

[8] ISO15189，2007.醫學實驗室—質量和能力的專用要求[S].

[9] 美國臨床實驗室改進修正法案最終規則（2003）[S].