腦梗死后出血性轉化患者血漿白細胞介素 1β、6、10 含量的變化

童 慧，洪 克， 姜愛鐘，張建明

腦梗死出血性轉化(hemorrhagic transformation，HT)是頗令臨床醫生擔心的腦梗死的合并癥。它既是腦梗死的自然轉歸過程之一，亦可出現于溶栓及抗凝等藥物治療之后。雖然研究表明大梗死、有占位效應的腦梗死、早期發現的密度改變、嚴重的神經功能缺損、高齡是出血性轉化的危險因素［1］，但出血性轉化仍有很多未知的病理過程，難以預測。白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)是腦梗死急性期炎癥反應的主要炎性標志物，它們介導的炎癥反應在腦缺血及再灌注時可造成繼發性腦損傷。本研究主要觀察腦梗死出血性轉化患者外周血內IL-1β、IL-6、IL-10的變化，探討腦梗死出血性轉化與腦梗死后炎性反應之間的關系。

1 資料和方法

1.1 臨床患者

對2010年1月～2013年1月在我科住院的腦梗死患者的病例資料進行回顧性分析:選取發病時間在1 d之內，經MRI證實為腦梗死，后在發病1 w或病情出現變化時復查頭部CT呈現梗死區內高密度的腦梗死并發出血性轉化的患者60例，按ECASS法分為HI-1型(梗死邊緣小點狀出血)15例，HI-2型(梗死區內片狀無占位效應出血)15例，PT-1型(血腫小于梗死面積的30%，占位效應輕)15例，PT-2型(血腫大于梗死面積的30%，有明顯占位效應)15例。按年齡、性別、神經功能缺損評分(NIHSS)、出血部位、治療措施相匹配的原則選取無出血性轉化的腦梗死患者作為對照組。分為:HI-1型對照組15例，HI-2型對照組15例，PT-1型對照組15例，PT-2型對照組15例。所有患者都根據病情有針對性地進行正規治療［2］:如溶栓、抗血小板凝聚、降顱壓等。所有患者治療期間均無嚴重感染、無多器官損傷等并發癥，未使用糖皮質激素等免疫增強或抑制劑，既往無免疫性疾病病史。

1.2 監測指標

所有患者在入院后2 d清晨空腹抽取靜脈血4 ml放入經肝素抗凝的試管中，即刻以4000 r/min低溫離心10 min，吸取血漿于－40℃存儲備用。采用免疫酶聯吸附法測定 IL-1β、IL-6、IL-10、S-100β 蛋白的濃度，IL-1β、IL-6、IL-10、S-100β 蛋白測定試劑盒由晶美生物技術有限公司提供。

1.3 統計方法

應用SPSS10.0軟件包進行統計分析。均數比較采用方差分析，構成比用卡方檢驗。P＜0.05作為顯著性差異的標準。

2 結果

各組之間患者的性別構成比、年齡、梗死部位無顯著性差異。雖然各組之間NIHSS評分(F=4.056，P=0.01)，S-100β 蛋白濃度(F=2.057，P=0.05)有差異，相互比較顯示HI-1組、HI-1對照組、HI-2組、HI-2對照組的NIHSS評分低于PT-2組及PT-2對照組，HI-1組、HI-1對照組、HI-2組患者S-100β蛋白濃度顯著低于PT-2組，但出血轉化組患者與相對應的對照組之間NIHSS評分、S-100β蛋白的濃度無明顯差別。各組之間IL-1β(F=18.104，P=0.00)、IL-6(F=18.081，P=0.01)有差異，相互比較顯示HI-2組、PT-1組、PT-2組患者發病初期IL-1β、IL-6濃均顯著高于各自對照組，PT-1、2組患者IL-1β、IL-6濃度顯著高于HI-1、HI-2組患者。而各組之間IL-10無明顯差別(見表1)。

表1 出血性轉化患者與對照組之間臨床情況及血漿炎性因子濃度的比較)±SD)

3 討論

雖然我們的結果再次證實了腦梗死后神經功能缺損程度的嚴重性與腦梗死后出血性轉化的發病及出血的嚴重程度密切相關，但在NIHSS評分、S-100β蛋白無明顯差別的兩組之間相比，有出血轉化的HI-2組、PT-1組、PT-2組的血清IL-1β、IL-6的水平分別顯著高于非出血性轉化HI-2對照組、PT-1對照組、PT-2對照組。S-100β蛋白是一種具有促神經生長的鈣結合蛋白，由活化膠質細胞分泌，作為一種神經系統損傷的生化標志物，它是迄今為止最能反映腦損傷程度和預后的特異性蛋白［3］，即在同樣程度腦損傷的情況下，腦梗死急性期的高水平的促炎性細胞因子IL-1β、IL-6是腦梗死出血性轉化發生的重要因素。

IL-1β、IL-6是腦缺血損傷后最早出現的促炎性細胞因子，IL-1β的主要作用是激活單核/巨噬細胞、中性粒細胞，增強它們的吞噬殺傷功能，促進它們釋放炎性蛋白和炎癥介質。IL-6除了與IL-1β有相似的作用以外，還能抑制IL-1β的合成，合適濃度的IL-6在中樞神經系統內被認為具有保護作用。但高水平的IL-1β、IL-6仍被公認認為是腦梗死預后不佳的獨立危險因素［4，5］。考慮 IL-1β、IL-6 可能通過以下的途徑影響腦梗死后出血性轉化:首先在血液生化指標中，血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的升高被認為是腦梗死出血性轉化的重要預測因子［6］。IL-1β、IL-6能夠激活血清基質金屬蛋白酶(MMPs)，而MMPs激活后可以降解血管壁的基底層，基底層的降解又與出血性轉化有關。其次IL-1β、IL-6可直接誘導內皮細胞上調黏附因子的表達，促進白細胞黏附腦微血管，引起血管炎性反應，破壞血管壁內皮細胞之間的緊密連接及加重血腦屏障的損傷導致滲血和漏血［7］。另外IL-1β、IL-6既可以通過降低內皮對縮血管物質的反應性又可以通過使一氧化氮的合成和釋放增加而致血管擴張造成梗死區的血流再灌注，但IL-1β、IL-6明顯升高一般在在急性腦缺血后的6～24 h，此時梗死區血流增加只會造成缺血再灌注的損傷，甚至發生出血性轉化。IL-10在免疫反應中起著抗炎癥作用，是重要的保護性炎性因子。它可以抑制IL-1β、IL-6、MMP-9的合成，并可以抑制炎癥細胞因子的遷移，具有神經保護作用，對腦梗死患者的預后有著積極的影響。我們觀察到出血性轉化組和非出血性轉化的腦梗死組之間IL-10水平無明顯差異，說明出血性轉化組患者雖然IL-1β、IL-6明顯增高，但 IL-10沒有相應升高，不能對抗 IL-1β、IL-6的致炎作用。研究提示外源性IL-10可顯著減少腦梗死或腦出血的面積［8］，如果此時能外源性地給予IL-10，可能會減少腦梗死后出血性轉化。

綜上所述，腦梗死急性期的高水平的促炎性細胞因子IL-1β、IL-6是腦梗死出血性轉化發生的重要因素。最近一項研究顯示伴發感染的腦梗死出現PT型出血性轉化的可能是不伴發感染的腦梗死患者的2.4倍［9］，佐證顱內過高的促炎性細胞因子是腦梗死出血性轉化發生的重要因素，急性期控制炎癥反應可能會減少腦梗死出血性轉化，改善患者的預后。

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