急性壞死性腦病2例及其與腦型流行性出血熱的相關性探討

郝 娜，鄧 暉， 王麗亞，劉亢丁

急性壞死性腦病(Acute Necrotising Encephalopathy，ANE)于1995年由Mizuguchi等首次命名［1］。ANE常累及嬰幼兒，但也有發生于成人的報道［2，3］，日本和我國的臺灣地區報道較多，歐美各國報道極少［4］。臨床特征主要包括高熱、抽搐和迅速進展至昏迷和多器官功能紊亂，影像學主要累及雙側丘腦、上腦干被蓋、側腦室周圍白質、內囊、殼核及小腦髓質。我們診治了2例ANE的患者，現結合病例及相關文獻報道如下。

1 病例資料

例1，男，46歲。因意識不清伴反復抽搐14 h入院。病程中伴惡心嘔吐，便鮮血10余次。發病2 w前無明顯誘因出現發熱，最高達 40.3℃。查體:體溫37.2℃，血壓96/70 mmHg，意識內容模糊，四肢肌力4級，肌張力增高，雙側Babinski征(+)，項強4橫指，克氏征陽性。輔助檢查:白細胞 17.47 ×109/L，中性粒細胞百分比 0.86，紅細胞 3.87 ×1012/L，血紅蛋白127 g/L，血小板144×109/L，5 d內血紅蛋白進行性下降至109g/L，血小板下降至37×109/L，出院前復查血紅蛋白 118 g/L，血小板 42×109/L。尿素氮9.61 mmol/L(3.2 ～ 7.1 mmol/L)，肌酐 142 μmol/L(58 ～110 μmol/L)，鉀 3.25 mmol/L，鈉 128 mmol/L，氯97.4 mmol/L。門冬氨酸氨基轉移酶 7222 U/L(8～40 U/L)，丙氨酸氨基轉移酶5126 U/L(8～50 U/L)，堿性磷酸酶178 U/L(15～112 U/L)，γ-谷氨酰轉肽酶146 U/L(5～54 U/L)。腦脊液常規檢查:蛋白0.87g/L，氯125.4 mmol/L，潘氏反應(+)，白細胞 3 ×106/L，紅細胞 100×106/L，葡萄糖3.47 mmol/L。腦脊液病毒抗體陰性。血清中單純皰疹病毒IgG抗體9.15 S/CO(＜1.0 S/CO)，風疹病毒IgG抗體2.45 S/CO(＜1.0 S/CO)，巨細胞病毒IgG抗體6.60 S/CO(＜1.0/CO)。流行性出血熱抗體:陽性。頭部MRI(發病12 h)示:橋腦、延髓背部、雙側丘腦對稱性異常信號(見圖1)。入院后診斷:急性壞死性腦病、重癥感染、多器官功能障礙綜合征(消化道出血、凝血系統異常、肝功能異常、腎功能異常)、低蛋白血癥、電解質紊亂-低鈉、低氯、低鉀血癥，給予抗感染、丙種球蛋白、激素及對癥支持治療5 d后癥狀明顯緩解，同時意識障礙逐漸好轉，但肢體活動和語言功能仍有障礙。2 m后仍遺留有構音障礙及口周麻木感，復查頭部MRI示:雙側小腦、雙側丘腦異常信號，待除外鈣化及含鐵血黃素沉著。頭部SWI示:腦內多發異常信號，不除外急性梗死病灶出血后含鐵血黃素沉積(見圖2)。

例2，男，51歲。因發熱伴胡言亂語4 d，意識障礙2 d入院。在其他醫院按腦炎及腦梗死治療后未見好轉就診于我院。查體:體溫39.7℃，血壓131/81 mmHg。淺昏迷，壓眶四肢不動，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，雙側對光反射欠靈敏，雙側腱反射對稱引出，雙側病理征陽性，腦膜刺激征未引出。輔助檢查:白細胞7.78×109/L，中性粒細胞百分比0.87，血小板 51 × 109/L。尿素氮 13.22 mmol/L，肌酐139 μmol/L，鈉 153 mmol/L，氯 119.7 mmol/L。門冬氨酸氨基轉移酶245 U/L，丙氨酸氨基轉移酶165 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶 141 U/L。腦脊液常規檢查:蛋白 2.14 g/L，氯141.0 mmol/L，白細胞 67 ×106/L，多核 0.1，單核 0.9，紅細胞1 000×106/L，葡萄糖4.36 mmol/L，血清中單純皰疹病毒IgG 抗體6.56 S/CO，風疹病毒 IgG 抗體 2.44 S/CO，巨細胞病毒IgG抗體3.86 S/CO。流行性出血熱抗體 陽性。甲功五項:促甲狀腺素 6.240 μIU/ml，游離 T32.01 pmol/L，游離T47.25 pmol/L。頭部MRI示:雙側基底節區、放射冠區、半卵圓中心區、雙側丘腦、小腦半球及腦干多發異常信號(見圖3)。入院后診斷:急性壞死性腦病、重癥感染、多器官功能障礙綜合征(急性腎功能不全、肝功能損害、血小板減少)、低蛋白血癥、甲狀腺功能減退癥、電解質紊亂-高鈉、高氯血癥。給予抗病毒、抗感染及對癥支持治療，1 d后家屬要求放棄治療后出院。

2 討論

ANE的診斷標準［4］:(1)病毒性感染后出現急性腦病，并迅速出現驚厥及意識障礙;(2)腦脊液蛋白升高常見，細胞數正常;(3)CT或MRI檢查呈現多灶性對稱性腦損害，累及雙側丘腦、上腦干被蓋、側腦室周圍白質、小腦髓質、內囊、殼核，不累及其他區域;(4)血清轉氨酶不同程度升高;(5)排除類似疾病:①從臨床表現應鑒別:絕大部分細菌及病毒感染、暴發性肝炎、中毒性休克、溶血尿毒癥和其他毒物導致的疾病;Reye綜合征、出血性休克、腦病綜合征及熱休克;②從影像學檢查應鑒別:亞急性壞死性腦病、嬰兒紋狀體壞死、Wernicke腦病和一氧化碳中毒;急性播散性腦脊髓炎、急性出血性腦病和其他類型的腦炎及血管炎;動靜脈梗死、顱腦外傷和嚴重的缺氧的影響。本文2例患者符合上述診斷標準，1例家屬要求放棄治療，1例經積極治療后明顯好轉，隨訪3 m僅遺留輕度神經系統后遺癥。據Kumakura等［5］報道ANE預后不佳，死亡率約30% ～50%，伴有出血、腦干受累及神經系統并發癥者死亡率可達約60%～70%，患者極易遺留嚴重的不可逆轉的神經系統后遺癥。目前普遍認為及早給予激素及丙種球蛋白是重要的ANE的治療選擇，但僅依靠支持療法并不能使病情得到根本改善，因此對于ANE的病因及發病機制的研究仍是相當重要的課題。

ANE的病原菌目前仍不清楚，超過90%的患者在出現神經系統癥狀前都有發熱和上呼吸道感染的癥狀，病因學假說傾向于病毒感染，流感病毒A和B是最常見的病原體［6］，其次是人類皰疹病毒-6、單純皰疹病毒、支原體、柯薩奇病毒A9、輪狀病毒、麻疹病毒和風疹病毒等［4］。目前研究較多的發病機制:(1)可能是由于肉堿棕櫚酰轉移酶II不耐熱而變異，高熱期其三磷酸腺苷的復制和線粒體β氧化受到限制，導致在病毒感染期間易發生該病［5］;(2)ANE的病理特點是血漿、血細胞向血管周圍滲出，引起繼發性腦實質水腫性壞死［7］，因此巨噬細胞的激活和高細胞因子血癥可能參與ANE的發病機制［6］;也可能兩種機制共同作用導致疾病的發生。這兩例患者單純皰疹病毒、風疹病毒、巨細胞病毒及流行性出血熱抗體均陽性，可以提示ANE的發病是由病毒感染導致的，該病可同時存在多種病毒感染，目前我們尚無法區分具體哪種病毒為新近感染病毒，因此，我們認為需結合臨床表現及輔助檢查綜合判斷。

流行性出血熱(Epidemic Hemorrhagic Fever，EHF)抗體在ANE患者中陽性需要引起我們的注意，EHF是由漢坦病毒感染引起的自然疫源性疾病，主要表現為發熱、出血、低血壓、腎功能損害等，可合并中樞神經系統損害，而腦型EHF為EHF的一種特殊類型，早期即可出現神經精神癥狀，腦型EHF病理改變主要以彌漫性充血、水腫、出血及神經細胞不同程度的缺血性改變為特征。有報道腦型EHF患者的頭部MRI顯示顱內多發大小不等的均勻長T1、長T2信號，分布廣泛，累及小腦、大腦、腦干及丘腦。目前為止國內僅報道過2例［8，9］，臨床表現及影像學與 ANE極為相似，但由于 EHF表現越來越趨于非典型性，需將臨床表現、實驗室檢查和影像學表現密切結合來明確診斷。我們這兩例患者的臨床表現及檢查與出血熱不相符，且感染EHF抗體后抗體可在體內持續2～3 m，因此考慮EHF的可能性不大，那么漢坦病毒很有可能也是導致ANE的病原菌。既往尚未有學者報道過EHF病毒導致ANE發病的病例，這兩例患者提示我們需要考慮:究竟EHF病毒是ANE的病原菌之一，還是這種特殊的影像學改變是腦型EHF的一種不典型表現?值得進一步探討。

迄今為止，ANE無確切診斷指標，通常根據臨床資料進行綜合判定，也可以說它是一種排除性疾病，若有疑似ANE或腦型流行性出血熱的患者，除上述診斷標準中提到的鑒別診斷外，我們也需要與腦型EHF進行鑒別并進一步明確兩者的相關性。

圖1 頭部MRI提示:雙側丘腦異常信號。A:T1WI呈低信號;B:T2WI呈高信號;C:Flair呈高信號;D:DWI呈高信號;E:ADC呈周圍高信號、中心低信號;F:T2WI延髓背部呈對稱性高信號

圖2 2 m后復查頭部MRI提示:雙側丘腦異常信號。A:T2WI呈低信號，中間呈點狀高信號;B:Flair呈低信號，中間呈點狀高信號;C:DWI呈低信號;D:ADC呈低信號;E:頭SWI腦內多發(雙側丘腦、腦干、雙側小腦半球)異常信號，不除外急性梗死病灶出血后含鐵血黃素沉積;F:DWI雙側小腦、橋腦見斑片異常信號

圖3 頭部MRI提示:雙側丘腦病變。A:T1WI呈低信號;B:T2WI呈高信號;C:Flair呈高信號;D:DWI呈高信號;E:T2WI腦干呈高信號

［1］Mizuguchi M，Abe J，Mikkaichi K，et al.Acute necrotising encephalopathy of childhood:a new syndrome presenting with multifocal，symmetric brain lesions［J］.Journal of Neurology，Neurosurgery，and Psychiatry，1995，58:555 －561.

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