腫瘤壞死因子誘導凋亡配體TRAIL的研究進展

徐顯暑

（上海唯科生物制藥有限公司，中國 上海201210）

Fas-L、TNF-α以及腫瘤壞死因子誘導凋亡配體TRAIL是腫瘤壞死因子家族的三種誘導凋亡分子。與Fas-L和TNF-α相比，腫瘤壞死因子誘導凋亡配體TRAIL具有特異性和強大的誘導細胞凋亡能力，其抗癌譜更為廣泛，不會引起全身嚴重炎癥反應等等。相對而言，TRAIL是一種更為安全有效的抗腫瘤因子。

1 TRAIL概述

TRAIL位于染色體3q26，1769bp片段，包含5個外顯子，cDNA長度為1050bp，相對分子量32.5KDa，編碼281個氨基酸，等電點7.63的Ⅱ型跨膜蛋白[1]。TRAIL被廣泛地應用于肺、脾、卵巢、淋巴結、腎、外周血淋巴細胞以及前列腺等正常組織的表達中。在腦組織、肝組織以及睪丸中沒有發現其表達。TRAIL能特異性誘導腫瘤細胞、病毒感染細胞或轉化細胞等發生凋亡，卻對正常細胞沒有任何影響。另外，在單核細胞、自然殺傷細胞、激活T細胞以及樹突狀細胞中同樣發現TRAIL表達，這有力地證明，TRAIL和維持免疫穩態以及宿主防御有很大關系，同時，其也參與機體的免疫調節。

TRAIL受體包括死亡受體、誘騙受體、可溶性受體。死亡受體包括DR4、DR5，DR4和DR5均包含胞內死亡結構域，二者和TRAIL相結合之后，可以將TRAIL死亡信息傳至細胞中，從而激活caspase系統，進而引起細胞凋亡，當DR4和DR5過度表達的時候，其可不依賴配體直接誘導細胞凋亡[2]。誘騙受體包括DcR1、DcR2，DcR1中沒有胞內死亡結構域，DcR2含有24個氨基酸截短的死亡結構域。通常情況下，誘騙受體和死亡受體可競爭著和TRAIL相結合，但因為誘騙受體沒有死亡結構域，所以，其和TRAIL結合之后就不能誘導細胞凋亡。可溶性受體是分泌型糖蛋白，作為TNFR超家族新成員，可溶性受體胞內也缺少死亡結構域，其和TRAIL結合之后不能轉導凋亡。可溶性受體可有效增加骨骼密度，抑制破骨細胞發生。

TRAIL與細胞膜上面死亡受體結合激活凋亡信號途徑，TRAIL和死亡受體DR4、DR5結合之后，會形成配體、受體三聚復合物，從而誘導死亡受體胞漿段死亡結構域和Fas相關蛋白死亡結構域C端DD結合。Fas相關蛋白的死亡結構與以其N端死亡效應結構域DED和Procaspase-8相結合，而形成DR4/DR5/FADD/Procaspase-8死亡誘導信號復合物，促進procaspase-8自身催化成有活性的caspase-8。當活化caspase-8之后，可通過兩條信號途徑傳遞凋亡信號。第一條信號途徑為：caspase-8激活下游效應蛋白caspase-7、caspase-3或caspase-6，誘導凋亡，第二條途徑為：活化的caspase-8催化bcl-2家族蛋白bid，斷裂成截短bid，tbid定位于線粒體膜，從而破壞線粒體跨膜電位，導致線粒體釋放細色素C、Smac，從而刺激procaspase-9催化形成活性caspase-9，活化效應蛋白，最終誘導細胞凋亡。

2 TRAIL臨床應用

2005年起，我國進入重組人TRAIL臨床研究，根據Guo Y等[3]人的報道，應用大腸桿菌表達可獲取重組人TRAIL對癌癥患者積極進行Ⅰ期研究，臨床研究證實TRAIL安全性及有效性，與此同時，臨床經驗表明患者非重度肝功能異常或干轉移對于重組人TRAIL蛋白藥代動力學沒有顯著的影響。胡璧[4]指出接受TRAIL重組蛋白治療之后，大部分患者血清中的凋亡信號分子和染色體DNA水平提高，并且和重組TRAIL蛋白劑量呈現正相關。這說明，可將血清作為基礎，利用藥效學檢測方法監測患者TRAIL活性。值得注意的是，TRAIL單獨應用具有抗腫瘤活性，多種藥物聯合應用具有明顯的協同作用，比如，和化療藥物細胞因子白介素2、細胞誘導分化劑、足葉乙苷、糖皮質激素等連用能提高腫瘤細胞對TRAIL誘導凋亡敏感性。目前，針對化療藥物增強TRAIL腫瘤誘導凋亡的機制未明確，臨床則認為化療可通過調節死亡受體或胞外與胞內途徑對話增強腫瘤細胞的TRAIL誘導凋亡敏感性，但作用在正常的細胞時，不會改變對TRAIL的敏感及耐受性。TRAIL能逆轉腫瘤細胞對于化療產生的耐藥性。TRAIL和藥物聯合使用一方面可降低藥物單獨使用的毒副作用，另一方面可增強臨床效果，應用前景廣泛。

目前，雖然證實了TRAIL重組蛋白的安全性及有效性，但在人體內TRAIL重組的半衰期結果不理想。比如，8mg/kg的速度靜脈注射重組TRAIL的時候，半衰期是36分鐘，但6mg/kg靜脈注射mapatumumab時，半衰期18.8天。另外，與重組TRAIL相比，死亡受體單克隆抗體安全性和特異性更高，還可以激發T淋巴細胞及天然免疫從而增強免疫力，可給予長時間保護，防止腫瘤復發。

3 結語

臨床研究指出，TRAIL可參與很多的生物學過程，其在免疫自穩、調節機體免疫、免疫監視、自身免疫性疾病以及病毒性感染疾病等方面有很大的作用，其在臨床有較為廣闊的應用前景。但隨著TRAIL凋亡途徑更進一步的研究，有關TRAIL及其受體旁路途徑激活等問題需進一步闡明。

［1］WEBER A，WANDINGER K P，MUELLER W，et al.Identification and functional characterization of a highly polymorphic region in the human TRAIL promoter in multiple sclerosis[J].2008，3(12)：65-66.

［2］姚根宏，欒建鳳，葉東，等.重組人腫瘤壞死因子相關凋亡配體的凋亡效應[J].免疫學雜志，2009，5（12）：100-101.

［3］Guo Y.Chen C.Zheng Y.A novel anti-human DR5 monoclonal antibody with tumoricidal activity induces caspasedependent and caspase-independent cell death[Z].[S.L.]：[s.n.]，2005.

［4］胡璧，王建軍，徐根興.腫瘤壞死因子誘導凋亡配體（TRAIL）抗腫瘤治療研究進展[J].藥學與臨床研究，2008，16（3）：194-195.