白血病干細胞研究進展

俞 罡

廣西桂東人民醫院血液科，廣西梧州 543001

有學者提出，白血病干細胞(LSC) 是由正常造血干細胞(HSC)突變形成的[1]，在白血病細胞中，也存在像正常造血系統類似等級，如祖細胞、分化細胞及成熟細胞。LSC 具有誘導白血病能力，而非LSC 的白血病細胞不具備此能力。LSC 可以在體外廣泛增殖、自我更新以及分化潛能。本綜述通過探討近年來LSC 的研究，對LSC 的生物學特點及功能進行闡述，為白血病提供了新的研究方向。

1 LSC 的起源

目前多傾向于以下三種假說。

1.1 HSC 轉化為LSC

早期研究表明，HSC 累計突變產生LSC。LSC 具有HSC 的功能，易于惡性生長，自我更新和無限增殖，并且證實白血病細胞群體中的細胞表面標識[2]，有與HSC 類似標識，表型是CD34+、CD38-。另一個證據是針對慢性粒細胞性白血病(CML)的遺傳學研究[3]。在絕大多數CML 患者中，其細胞遺傳學標之一是ph 染色體，這是指由t(9q34；22q11)所致的異常的22 號染色體，它包含有bcr-abl融合基因，能產生210kD 的bcr-abl 融合蛋白，提示突變發生根源是HSC。

1.2 定向祖細胞轉化為LSC

多能祖細胞也是靶點之一，例如急性早幼粒細胞性白血病(APML)，存在APML 相關融合基因PML／RARα，該基因由t(15，17)平衡相互轉位所致，它存在于CD34+、CD38-細胞群體中，而不在HSC 中，這表明APML 轉變過程與更具分化性的細胞類型LSC有關，而不是HSC[4]。研究發現，從慢性髓細胞白血病（CML）急變患者分離純化的粒／巨噬祖細胞(GMP)體外具有較強的自我更新能力[5]。

1.3 成熟白血病細胞去分化

相對分化成熟的白血病細胞可以去分化，重新獲得LSC 的能力。據推測，HSC 和祖細胞分別通過不同途徑，突變誘導轉化為LSC。

2 LSC 的免疫表型

目前研究已確定了LSC 的一些免疫表型[6-7]：如CD34、CD38、cD71、HLADR-、cDll7、cDl23+等，HSC 和LSC 具有相同的細胞表達分子如CD34+、CD38-，但LSC 不表達CD90 和CDll7。CDl23 是IL-3 受體a 鏈。AML（急性髓系白血病細胞）中98%的可測得CD34+、CD38-，但在正常HSC 中無法測得CD34+、CD38-，因此我們可以針對這個差異進行AML LSC 的靶向治療。

分析研究LSC 特異性抗原，進一步論證了LSC 的存在，其用途在于：監測微小病灶；分析與正常HSC 基因表達的差異，研究白血病惡化的發生機理；實現針對AMI 的LSC 靶向療。

3 LSC 的治療

目前白血病的治療以化療為主，隨著靶向治療研究的進展，白血病患者的臨床緩解率有了較大程度的提高，LSC 的發現和深入研究使AML 和CML 的臨床治療有了新前景。

3.1 針對LSC 細胞表面分子的治療

通過研究LSC 表面抗原，將單克隆抗體或細胞因子與細胞毒素偶聯，可以特異性作用于LSC。如部分SL-IC 能被白喉毒素結合粒細胞刺激因子免疫毒素[8]殺死。部分NOD/SCID 的AML 鼠模型體內，通過注射CD44 或者CXCR4 的單克隆抗體[9]治療，LSC的數量明顯減少，部分病例可治愈，但是白血病細胞的殘留和復發在治療后都有發生。

3.2 誘導針對LSC 的特殊免疫反應

異基因造血干細胞移植和移植后的移植物抗白血病作用被認為是針對LSC 的細胞靶向治療之一。有學者[10]應用細胞毒性T淋巴細胞克隆特異性針對次要組織相容性抗原，抑制了人AML 細胞在NOD/SCID 小鼠體內的植入，并證實該抑制作用由CTL 直接針對LSC 介導，該發現可能可以用于經過異基因移植然后又復發的AML 患者的治療。

3.3 針對LSC 信號轉導通路的治療

核轉錄因子(NF—KB)是Flt3 的下游分子[11]，具有促進腫瘤細胞生長的作用，在LSC 中處于活躍狀態，在HSC 中不活躍，利用NF—KB 抑制劑，一種天然產物：銀膠菊內酯，作用于NOD/SCID鼠模型，對LSCs 的作用具有高度特異性，可誘導AML 和CML LSC及其祖細胞的凋亡而不影響正常造血干細胞。

3.4 針對LSC 微環境的治療

LSC 需要與其微環境相互作用才可以支持其干細胞的特征，適宜的微環境對于LSC 的存在及增生十分重要。學者[12]研究發現，黏附分子CD44 是AML LSC 的一種重要調節因子，對于LSC 的歸巢及維持LSC 處于原始狀態是必需的。應用針對CD44 的單克隆抗體H90 調控CD44 的功能，可導致移植AML 細胞的NOD／SCID 小鼠的白血病細胞負荷明顯降低，CD44 因此而成為清除LSC 的重要靶點。

4 展望

腫瘤干細胞的概念來自于腫瘤內部存在一群能夠耐受藥物殺傷并成為腫瘤復發根源的細胞。如果該群細胞不能耐藥或細胞周期活躍而且不具備持續的自我更新能力，則會在腫瘤治療過程中被清除或經過一定次數的分裂被清除，這就不能成為真正意義上的腫瘤干細胞。因此，我們需要不斷改進移植模型和研究實驗方法，從而更加深入的研究LSC 的起源、表型等方面的問題，為LSC 的靶向治療奠定堅實的理論及臨床基礎。

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