聚焦降糖藥的抗癌能力

尼爾森 等

二甲雙胍增加癌癥合并糖尿病患者生存率

根據(jù)發(fā)表在《Oncologist》上的一項新的薈萃分析研究，癌癥合并糖尿病的患者服用二甲雙胍比使用其他類型抗糖尿病藥物可獲得更好的生存率。

來自美國賓夕法尼亞州Geisinger醫(yī)學(xué)中心的Ming Yin博士及其同事根據(jù)一項跨亞組和地域的研究得出結(jié)論：與其他治療方法相比，二甲雙胍治療對腫瘤特異性生存率（風(fēng)險比0.62）和總生存率（風(fēng)險比0.66）都有益處。若按腫瘤亞型分析，胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和其他癌癥的患者死亡風(fēng)險顯著降低，但不包括肺癌患者。即使將最大型的研究（包含了40%的研究對象）從本次分析中剔除，上述結(jié)果也并沒有顯著變化。此外，除外了一項研究的敏感性分析顯示，任何單項研究均不影響整體結(jié)論。

對某些癌癥有效

在這項薈萃分析中，Yin博士和同事評價了20項研究、總共13,008名癌癥伴糖尿病患者。這20項研究報道了二甲雙胍治療后生存率數(shù)據(jù)，并運(yùn)用混雜變量、研究之間的異質(zhì)性、發(fā)表性偏倚對數(shù)據(jù)進(jìn)行了校正。

大概有半數(shù)隊列研究的患者接受了二甲雙胍治療（單獨(dú)使用或和其他降糖藥物聯(lián)合使用），余下的患者接受包括胰島素在內(nèi)的其他藥物治療。

針對亞洲組和西方國家組的亞組分析顯示，亞洲組中二甲雙胍與死亡風(fēng)險的降低有一定關(guān)系（固定效應(yīng)的風(fēng)險比0.49，異質(zhì)性檢驗P=0.150）。而西方國家組，二甲雙胍對相對生存率有益（固定效應(yīng)的風(fēng)險比0.73，異質(zhì)性檢驗P＜0.001）。這個分層分析未檢測出任何發(fā)表性偏倚。

在9項提示二甲雙胍按腫瘤類型降低癌癥相關(guān)死亡率的研究中，所報告的腫瘤特異性生存率與總體薈萃分析中見到的數(shù)據(jù)相似。因為缺乏足夠的亞洲國家的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此未完成對種族的分層研究。

研究者們同時警告，目前尚不清楚二甲雙胍是否能改變癌癥合并糖尿病患者的臨床預(yù)后。這項薈萃分析僅證明與其他降糖藥物相比，二甲雙胍可以提高生存率。不過，研究者們?nèi)哉J(rèn)為，這些結(jié)果提示二甲雙胍是治療癌癥伴有2型糖尿病患者的藥物選擇。

專家解讀

一篇來自意大利Mario Negri藥理學(xué)研究所的Carlo La Vecchia博士和Cristina Bosetti博士的社論指出，目前在解讀這些資料時仍存在著2個主要難題：

第一，這些數(shù)據(jù)來源于觀察性研究，因為降糖治療必須個體化而不能隨機(jī)化。

第二，使用二甲雙胍的糖尿病患者基線的臨床表現(xiàn)與使用其他藥物治療組的患者差異顯著。因此，對后續(xù)腫瘤危險因素的任何干預(yù)和對照都是困難的。盡管研究后期采用了多元分析方法仍然很難消除復(fù)雜的混雜因素的影響。

但是，兩位博士也承認(rèn)使用二甲雙胍的糖尿病患者罹患癌癥的風(fēng)險下降了40%，特別是大大降低了結(jié)直腸癌或胰腺癌的風(fēng)險，這一點似乎很難用糖尿病患者基線臨床表現(xiàn)不同來解釋。因此，二甲雙胍可能對臨床和公共健康具有真實、有利的影響。

《Oncologist》雜志總編Bruce Chabner 博士則指出，毫無疑問，2型糖尿病會增加多種實體瘤的發(fā)生率，但目前研究顯示使用特定的胰島素治療不會額外增加罹患腫瘤的風(fēng)險。而這篇薈萃分析則向我們強(qiáng)調(diào)了一個非常有意義的信息——有越來越多的證據(jù)提示2型糖尿病常規(guī)口服藥物二甲雙胍具有抗腫瘤的作用。

胰島素增敏劑降低糖尿病女性癌癥風(fēng)險

一項新的針對2個大型數(shù)據(jù)庫的回顧性研究結(jié)果發(fā)表在《Diabetes Obes Metab》雜志上，該研究顯示，口服胰島素增敏劑，特別是噻唑烷二酮類（TZDs），可以顯著減少女性糖尿病患者罹患癌癥的風(fēng)險。以往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍的抗癌作用，但噻唑烷二酮類對癌癥的作用表現(xiàn)得更為復(fù)雜。同時這也是首次提示性別差異的研究。

該研究負(fù)責(zé)人、美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心Sangeeta R. Kashyap博士及其同事認(rèn)為，該結(jié)果提示未來應(yīng)對胰島素增敏劑在癌癥預(yù)防、治療和防止復(fù)發(fā)中的潛在作用行進(jìn)一步研究。

Kashyap博士指出，這些藥物價格便宜、使用廣泛，而且比化療簡單。雖然目前藥理機(jī)制尚不明確，但可能與胰島素生長因子作用有關(guān)。所以，我們需要進(jìn)行更進(jìn)一步的研究來調(diào)查胰島素的哪些下游生長因子能摧毀特定腫瘤，以及某些藥物如二甲雙胍、噻唑烷二酮類是否具有預(yù)防癌癥的作用。

女性患者獲益更顯著

本研究交叉對比了從1998年到2006年間來自克利夫蘭診所糖尿病注冊中心的25,613名糖尿病患者和來自克利夫蘭腫瘤注冊中心的48,051名患者。

總計892名成年人（513名女性和379名男性）被確診罹患癌癥，他們都服用過四類口服降糖藥中的一種：雙胍類，磺脲類（格列美脲、格列吡嗪或格列本脲）、格列奈類（瑞格列奈或那格列奈）、噻唑烷二酮類（羅格列酮或吡格列酮）。該研究中不包括服用一種以上的上述口服降糖藥以及服用其他種類口服降糖藥的患者。

首先，本次試驗再次證實了以往的研究結(jié)果，即糖尿病患者更容易罹患癌癥。該糖尿病隊列中，經(jīng)過年齡校正后的癌癥總發(fā)病率為男性952人/100,000人，女性802人/100,000人。與普通美國人群相比，男性糖尿病患者癌癥發(fā)病率高出39%，女性糖尿病患者癌癥發(fā)病率高出56%。

Kashyap博士認(rèn)為，由于現(xiàn)在的糖尿病患者可以活得更長久并可以幸免于心臟疾病，癌癥確實是個健康大問題，因此應(yīng)當(dāng)讓醫(yī)生們知道糖尿病藥物和糖尿病病理生理學(xué)對癌癥有影響。

該研究還對已知與糖尿病嚴(yán)重性和癌癥風(fēng)險相關(guān)的20種變量進(jìn)行了校正，包括年齡、體重指數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、冠心病、人種、性別、糖化血紅蛋白、他汀類使用情況、收入、腎功能及吸煙史。

在男性人群中未見到糖尿病藥物對癌癥發(fā)病率有什么顯著影響。這可能是因為男性的年齡、社會經(jīng)濟(jì)地位及吸煙等其他因素是強(qiáng)大的癌癥風(fēng)險因子，掩蓋了藥物治療的作用。作者認(rèn)為，性激素差異也可能起了一定作用。

在女性中，與服用胰島素促分泌劑(磺脲類及格列奈類)的個體相比，服用胰島素增敏劑(噻唑烷二酮類或二甲雙胍)者癌癥風(fēng)險降低了21%。差別更明顯的是，服用噻唑烷二酮類的女性癌癥風(fēng)險比服用磺脲類的女性低了32%。

降糖藥吸引腫瘤學(xué)家

研究中兩種最常見的癌癥部位是前列腺（129）和乳腺（104），占了整體的25%。但是各個類型的癌癥數(shù)量還不足以推斷出關(guān)于腫瘤與藥物相互關(guān)系的有意義的數(shù)據(jù)。

與既往揭示了吡格列酮與膀胱癌之間聯(lián)系的研究相比，從這些數(shù)據(jù)中找不到這種關(guān)聯(lián)的任何跡象。在29例膀胱癌患者和122例尿道癌患者中，使用噻唑烷二酮類組與未使用噻唑烷二酮類組在每種癌癥的風(fēng)險上并無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。作者也再次承認(rèn)這可能是因為樣本量過小。

Kashyap博士表示，雖然基于目前這種假說理論還不能形成任何臨床推薦，但醫(yī)生們確實應(yīng)該著眼于這一迅速發(fā)展的新興研究領(lǐng)域。腫瘤學(xué)家們目前正在深入研究，他們認(rèn)為這些藥物可以預(yù)防糖尿病患者癌癥的復(fù)發(fā)，這將是一個偉大的探索。