腎癌不同轉移器官分子靶向治療藥物的選擇及療效

朱國棟，賀大林

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安 710061)

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是起源于腎小管上皮細胞的一大類具有高度形態(tài)及生物學異質性腫瘤的統(tǒng)稱，其中透明細胞癌最為常見(占80%)，嫌色細胞癌占 15%，乳頭狀細胞癌占5%［1］。RCC多無癥狀，30%患者在首次就診時腫瘤已經(jīng)發(fā)生遠處轉移，臨床上腎癌常見的轉移部位包括:肺(40% ～50%)、骨(30%)、肝(20%)、腦(8% ～ 17%)［2］。轉移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)的臨床預后很差，約50%患者生存期小于1年，5年生存率小于10%。mRCC對放、化療具有高度抵抗性，對以干擾素和白介素2為代表的免疫治療有效率也僅為10%和15%［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血管生成對于RCC腫瘤生長及轉移至關重要，因此在過去的近10年中，以抗血管生成為主的靶向治療藥物在晚期mRCC患者治療方面獲得了廣泛的認可，目前被美國FDA審批的靶向治療藥物包括以下三類:①酪氨酸激酶抑制劑:包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼;②血管內皮細胞生長因子(VEGF)抗體:貝伐單抗;③哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑:依維莫斯、替西羅莫司。臨床研究證實，這些分子靶向藥物可有效延長mRCC患者的無進展生存期(PFS)，取得了良好的臨床療效［4，5］。目前研究證實，原位 RCC細胞以及不同轉移部位的RCC細胞對靶向治療藥物的反應性不同，并且分子靶向藥物治療達到臨床完全緩解的情況并不多見，因此mRCC患者通常預后較差。臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅合并肺轉移的mRCC患者比合并其他部位轉移灶的mRCC患者通常預后較好［6］，但合并肝臟轉移或骨轉移的mRCC患者一般預后明顯較差［7］。所以很有必要研究對不同轉移部位的mRCC患者，如何針對性地制定治療方案，選擇不同的靶向藥物進行治療。本篇綜述旨在對mRCC不同轉移部位的特點及靶向治療藥物的選擇進行小結及分析。

1 肺轉移

RCC發(fā)生肺轉移十分常見，通常并無癥狀，可為單發(fā)或多發(fā)結節(jié)，病灶大小通常介于0.5～2.0 cm，縱膈淋巴結也常見受累，包括肺門、脊柱旁、氣管旁淋巴結等區(qū)域。Roncati等通過病理檢查發(fā)現(xiàn)mRCC肺轉移灶為透明細胞癌、乳頭狀細胞癌、嫌色細胞癌的比例分別為 53.6%、33.3% 以及28.2%［8］。另外，Renshaw等報道，透明細胞癌多發(fā)生肺轉移，嫌色細胞癌多發(fā)生肝臟轉移，乳頭狀細胞癌多發(fā)生局部侵犯［9］。目前有關RCC發(fā)生肺轉移的機制并不清楚，有研究認為與免疫細胞介導有關。López-Lago等通過動物模型研究認為，RCC細胞可招募中性粒細胞向肺聚集，并發(fā)揮對抗癌細胞肺轉移的效應;而敲除中性粒細胞趨化因子，如趨化因子配體5(CXCL5)以及白介素8(IL8)，會加速RCC肺轉移［10］。因此，臨床上針對RCC肺轉移首先開展了許多免疫治療方案，并取得了顯著療效。Flanigan等報道僅合并肺轉移灶的mRCC患者在腎切除術后接受干擾素α-2b(IFNα-2b)治療，患者總體生存期顯著優(yōu)于合并其他部位轉移灶的mRCC患者［6］。Merimsky等評估了IL-2對于肺轉移性mRCC患者的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)其對于疾病的總體控制率為57.5%，2.5%的患者部分緩解，55%的患者疾病穩(wěn)定，中位進展時間為8.7月［11］。

另外，對于酪氨酸激酶抑制劑類靶向治療藥物對于mRCC患者而言已經(jīng)開展了很多臨床研究，取得了較好的療效，對合并肺轉移的mRCC患者值得推薦［12］。另外，對于行肺轉移灶切除術后的mRCC患者，行舒尼替尼輔助靶向治療與安慰劑對照的一項II期臨床研究(SMAT，NCT01216371)目前正在開展，其結果尚有待進一步評估。

2 骨轉移

骨轉移發(fā)生概率僅次于肺轉移，位居mRCC患者第二常見轉移部位。RCC骨轉移多表現(xiàn)為溶骨性改變，導致骨密度降低、骨痛，這些都是晚期mRCC患者嚴重的合并癥。盡管如此，目前對于mRCC患者發(fā)生骨轉移的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)以及骨相關事件的數(shù)據(jù)仍然不足。在目前的靶向治療時代，更有必要對mRCC患者發(fā)生骨轉移的腫瘤生物學機制以及相關臨床處理原則進行深入研究，以便減少醫(yī)療資源浪費并提高患者的生活質量。由于降低骨轉移灶中RCC細胞繁殖的治療手段有限，大多數(shù)骨轉移性mRCC患者均依靠外科手術切除骨轉移病灶，以達到局部腫瘤控制并自主行動的目的［13］。因骨轉移灶富含血流，這就提示血管生成因子在骨轉移灶形成及演進過程中發(fā)揮重要作用。據(jù)此，Kominsky等通過動物模型證實，轉化生長因子-β1(TGF-β1)可激活RCC骨轉移癌細胞，并促進腫瘤生長及溶骨性改變，這種調控效應是通過啟動腫瘤細胞與骨微環(huán)境的旁分泌機制進而發(fā)揮效應的。但骨轉移性病灶的形成是一個多因素作用的過程，需要破骨細胞的參與，具體機制仍不明確［14］。最新的臨床研究顯示骨轉移性mRCC患者的臨床預后極差，其預后遠不如肺轉移及肝轉移性mRCC患者［15］。骨轉移性mRCC患者通常腫瘤惡性度較高，表現(xiàn)為初始確診時腫瘤Fuhrman分級為4級的比例較高，合并多部位轉移，從行腎切除術后到發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移的中位時間較短［16］。

Santini等對超過1800例死于RCC的患者進行篩查，結果發(fā)現(xiàn)398例(22%)患者合并骨轉移，其中大約1/3的患者在首次確診RCC時就發(fā)現(xiàn)合并骨轉移，而其余的患者隨疾病演進逐漸形成了骨轉移灶。依據(jù)紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)標準，這些在首次確診RCC時就發(fā)現(xiàn)骨轉移灶的患者絕大多數(shù)被認為是高危腎癌患者，其余那些低危或中危患者分別在隨后24及5月后出現(xiàn)骨轉移病灶。上述結果或許能在一定程度上解釋，為何隨著靶向治療藥物的應用，mRCC患者的生存期延長，其最終形成骨轉移灶的比例也有所增高［17］。

一項對292例mRCC患者采用IFN-α、舒尼替尼、索拉非尼治療的回顧性研究，評價了上述不同的治療方案與患者骨轉移病灶出現(xiàn)以及進展之間的關系，結果發(fā)現(xiàn)，與索拉非尼相比，舒尼替尼似乎可以有效地降低新的骨轉移病灶形成(P=0.034)，延長新的骨轉移病灶的形成時間(P=0.047)，延長原有骨轉移病灶的演進時間(P=0.057，差異并無統(tǒng)計學意義)［18］。很多研究均認為免疫治療對骨轉移性mRCC無效，目前對這類患者均推薦采用靶向治療藥物，但目前尚無證據(jù)表明新型靶向藥物的療效一定會更加優(yōu)越。近期Maita等證實，舒尼替尼可有效抑制RCC骨轉移小鼠模型中癌細胞生長，舒尼替尼治療組小鼠破骨細胞數(shù)明顯低于對照組。另外臨床研究證實，在舒尼替尼治療的前4周里，mRCC患者血清及尿液中破骨細胞激活因子，Ⅰ型膠原N末端肽(NTx)水平顯著降低。由此可見，舒尼替尼可通過直接對抗破骨細胞的活性，發(fā)揮抑制骨轉移病灶形成的效應［19］。另外有趣的是，二膦酸鹽的使用可加強包括舒尼替尼在內的其他酪氨酸激酶抑制劑類靶向治療藥物對骨轉移病灶的療效，所以對合并骨轉移的mRCC患者推薦同時使用二膦酸鹽［20，21］。前期基礎研究提示，mTOR 信號通路參與了RCC骨轉移過程中的骨重構，這一效應可能是通過多種復雜的細胞因子信號轉導機制，激活mTOR信號通路，抑制破骨細胞凋亡并促進其增殖實現(xiàn)的［22，23］。動物模型研究證實，抑制mTOR信號通路可抑制骨再吸收，縮小溶骨性病灶區(qū)域，并減少骨腫瘤負荷［24］。但是目前有關骨轉移性mRCC靶向治療藥物的選擇并無定論，目前有關依維莫司對于骨轉移性mRCC的臨床研究正在開展，尚有待相關結果的公布。

3 肝臟轉移

肝臟轉移也是mRC常見的轉移部位之一，約占20%，肝轉移灶在影像學上通常表現(xiàn)為形態(tài)不定的低衰減病灶，或病灶外周強化合并中央壞死的富血管病灶［2］。對肝轉移性 mRCC采用干擾素 α-2b(IFNα-2b)治療，通常療效較差［6］。近期 McKay 等評價了肝轉移灶與接受靶向治療mRCC患者預后之間的關系，研究發(fā)現(xiàn)高危mRCC患者肝轉移的發(fā)生率顯著較高;另外，肝轉移mRCC患者總生存期較差，靶向藥物治療失敗時間的較快，如同時合并骨轉移，則患者的預后更差［7］。

目前研究提出了幾點有關肝轉移性mRCC患者預后較差的可能原因，其中很關鍵的一點在于肝臟微環(huán)境對腫瘤細胞的選擇效應，惡性程度較高的RCC細胞才可能出現(xiàn)肝臟轉移;另外對肝轉移的mRCC患者采取靶向治療時，由于大部分藥物都在肝臟代謝，并且這類患者同時會合并一定程度的器官功能障礙，都會影響靶向治療藥物的藥代動力學及藥效學特征，從而影響靶向治療藥物對肝轉移灶的療效［25，26］。

4 腦轉移

RCC患者最終發(fā)生腦轉移的概率最高可達17%，其中50%的患者伴有多發(fā)病灶，轉移灶的分布特點與腦重量及血流分布有關。CT及MRI檢查可發(fā)現(xiàn)病灶直徑達4 cm左右的強化結節(jié)，伴有血管性水腫表現(xiàn)。單發(fā)腦轉移病灶可采取手術切除治療，但是否能行手術，需依據(jù)腫瘤的特征及患者的個體情況來決定［27］。合并腦轉移灶的mRCC患者不適宜入組絕大多數(shù)的靶向治療藥物研究，但隨著替西羅莫司的獲準應用，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定的腦轉移性mRCC患者可被納入該類靶向治療藥物的臨床研究中［28］。擴大入組項目(Expended access program，EAP)研究證實，舒尼替尼對于腦轉移性mRCC的療效較好，且安全性與其他mRCC患者相當，其總有效率為12%，而索拉非尼的總有效率僅為4%［29］。但是，采取靶向治療的腦轉移性mRCC患者的預后仍相當差，其中位總生存期僅為13.4月，而無腦轉移灶的mRCC患者中位總生存期為33.3 月［30］。

近期的研究顯示由于酪氨酸激酶抑制劑可穿透血腦屏障，所以有理由對存在腦轉移灶的mRCC患者應用這類藥物。但Vanhuyse等研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、替西羅莫司、依維莫司的應用并未降低mRCC患者出現(xiàn)腦轉移灶的累積危險度［31］。但Verma等報道酪氨酸激酶抑制劑可降低mRCC患者出現(xiàn)腦轉移灶的風險，同時可延長總生存期，但對于腦轉移灶的局部控制而言并無顯著改善［32］。Dudek等報道稱與免疫治療相比，酪氨酸激酶抑制劑可減少mRCC患者出現(xiàn)腦轉移灶的概率［33］。

未來將全腦放療(Whole brain radiation therapy，WBRT)以及立體定向放射外科(Stereotactic radiosurgery，SRS)技術與靶向治療藥物相結合，可能有望最大程度地控制局部及遠處腦轉移病灶進展，進而延長患者生存期。在這一最新領域，一項有關貝伐單抗聯(lián)合WBRT的I期臨床研究(NCT01332929)剛剛完成，正有待結果分析。SRS技術可有效控制腦轉移病灶本身及周圍水腫區(qū)域，目前一項最新的針對合并1～3處腦轉移病灶的mRCC患者展開的聯(lián)合 SRS與舒尼替尼的 I期臨床研究(NCT00981890)正在開展，其結果尚待發(fā)掘。Cochran等報道采用伽馬刀治療腦轉移性mRCC患者，如同時接受靶向治療，其腦局部腫瘤控制效果更加理想，與單獨采用伽馬刀治療的患者比較，可顯著延長總體生存期(16.6月 vs 7.2月)。多因素分析顯示，使用靶向治療藥物是伽馬刀治療腦轉移性mRCC中，影響患者預后的獨立預測因素［34］。

5 小結

目前的基礎及臨床研究尚無法闡明腎腫瘤發(fā)生不同器官轉移的分子機制，針對不同轉移部位如何選擇靶向治療藥物的臨床隨機對照研究也非常罕見，所以，目前對于不同器官、部位轉移性mRCC患者臨床靶向藥物的選擇尚無明確定論，仍有必要對此進行深入研究。特別是隨著臨床上對大多數(shù)mRCC患者采取靶向治療后，很多患者的生存期得到延長，發(fā)生骨及腦轉移病灶的概率進而會大大增加，所以非常有必要加強對骨及腦轉移性mRCC患者的足夠重視，并優(yōu)化其治療方案。更重要的是，應該對RCC本身的腫瘤生物學行為異質性，以及調控RCC生長及轉移的復雜分子生物學機制進行深入研究，以便為將來臨床上制定治療mRCC患者的新方法、新思路奠定基礎。

［1］Ljungberg B1，Cowan NC，Hanbury DC，et al.EAU guidelines on renal cell carcinoma［J］.Eur Urol，2010，58(3):398-406.

［2］Bianchi M，Sun M，Jeldres C，et al.Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma:a population-based analysis［J］.Ann Oncol，2012，23(4):973-980.

［3］Escudier B，Albiges L，Sonpavde G.Optimal management of metastatic renal cell carcinoma:current status［J］.Drugs，2013，73(5):427-438.

［4］Mattei J，da Silva RD，Sehrt D，et al.Targeted therapy in metastatic renal carcinoma［J］.Cancer Lett，2014，343(2):156-160.

［5］Iacovelli R，Alesini D，Palazzo A，et al.Targeted therapies and complete responses in first line treatment of metastatic renal cell carcinoma.A meta-analysis of published trials［J］.Cancer Treat Rev，2014，40(2):271-275.

［6］Flanigan RC，Salmon SE，Blumenstein BA，et al.Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer［J］.N Engl J Med，2001，345(23):1655-1659.

［7］McKay RR，Kroeger N，Xie W，et al.Impact of bone and liver metastases on patients with renal cell carcinoma treated with targeted therapy［J］.Eur Urol，2014，65(3):577-584.

［8］Roncati L，Maiorana A.Biological characterization of metastatic renal cell carcinoma［J］.Urologia，2010，77 Suppl 16:37-41.

［9］Renshaw AA，Richie JP.Subtypes of renal cell carcinoma.Different onset and sites of metastatic disease［J］.Am J Clin Pathol，1999，111(4):539-543.

［10］López-Lago MA，Posner S，Thodima VJ，et al.Neutrophil chemokines secreted by tumor cells mount a lung antimetastatic response during renal cell carcinoma progression［J］.Oncogene，2013，32(14):1752-1760.

［11］Merimsky O，Gez E，Weitzen R，et al.Targeting pulmonary metastases of renal cell carcinoma by inhalation of interleukin-2［J］.Ann Oncol，2004，15(4):610-612.

［12］Funakoshi T，Lee CH，Hsieh JJ.A systematic review of predictive and prognostic biomarkers for VEGF-targeted therapy in renal cell carcinoma［J］.Cancer Treat Rev，2014，40(4):533-547.

［13］Woodward E，Jagdev S，McParland L，et al.Skeletal complications and survival in renal cancer patients with bone metastases［J］.Bone，2011，48(1):160-166.

［14］Kominsky SL，Doucet M，Brady K，et al.TGF-beta promotes the establishment of renal cell carcinoma bone metastasis［J］.J Bone Miner Res，2007，22(1):37-44.

［15］Beuselinck B1，Oudard S，Rixe O，et al.Negative impact of bone metastasis on outcome in clear-cell renal cell carcinoma treated with sunitinib［J］.Ann Oncol，2011，22(4):794-800.

［16］Choueiri TK，Garcia JA，Elson P，et al.Clinical factors associated with outcome in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy［J］.Cancer，2007，110(3):543-550.

［17］Santini D，Procopio G，Porta C，et al.Natural history of malignant bone disease in renal cancer:final results of an Italian bone metastasis survey［J］.PLoS One，2013，8(12):e83026.

［18］Zo nierek J，Nurzyński P，Langiewicz P，et al.Efficacy of targeted therapy in patients with renal cell carcinoma with pre-existing or new bone metastases［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(3):371-378.

［19］Maita S，Yuasa T，Tsuchiya N，et al.Antitumor effect of sunitinib against skeletal metastatic renal cell carcinoma through inhibition of osteoclast function［J］.Int J Cancer，2012，130(3):677-684.

［20］Keizman D，Ish-Shalom M，Pili R.Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate，progression free survival and overall survival of patients with bone metastases from renal cell carcinoma［J］.Eur J Cancer，2012，48(7):1031-1037.

［21］Beuselinck B，Wolter P，Karadimou A，et al.Concomitant oral tyrosine kinase inhibitors and bisphosphonates in advanced renal cell carcinoma with bone metastases［J］.Br J Cancer，2012，107(10):1665-1671.

［22］Kneissel M，Luong-Nguyen NH，Baptist M，et al.Everolimus suppresses cancellous bone loss，bone resorption，and cathepsin K expression by osteoclasts［J］.Bone，2004，35(5):1144-1156.

［23］Sugatani T，Hruska KA.Akt1/Akt2 and mammalian target of rapamycin/Bim play critical roles in osteoclast differentiation and survival，respectively，whereas Akt is dispensable for cell survival in isolated osteoclast precursors［J］.J Biol Chem，2005，280(5):3583-3589.

［24］Hussein O，Tiedemann K，Murshed M，et al.Rapamycin inhibits osteolysis and improves survival in a model of experimental bone metastases［J］.Cancer Lett，2012，314(2):176-184.

［25］Stewart A，Tarpey P，Varela I，et al.Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing［J］.N Engl J Med，2012，366(10):883-892.

［26］Fidler IJ.The pathogenesis of cancer metastasis:the ＇seed and soil＇hypothesis revisited［J］.Nat Rev Cancer，2003，3(6):453-458.

［27］Sheehan JP1，Sun MH，Kondziolka D，et al.Radiosurgery in patients with renal cell carcinoma metastasis to the brain:long-term outcomes and prognostic factors influencing survival and local tumor control［J］.J Neurosurg，2003，98(2):342-349.

［28］Hudes G，Carducci M，Tomczak P，et al.Temsirolimus，interferon alfa，or both for advanced renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med，2007，356(22):2271-2781.

［29］Gore ME，Hariharan S，Porta C，et al.Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients with brain metastases［J］.Cancer，2011，117(3):501-509.

［30］Stadler WM，F(xiàn)iglin RA，McDermott DF，et al.Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America［J］.Cancer，2010，116(5):1272-1280.

［31］Vanhuyse M1，Penel N，Caty A，et al.Do anti-angiogenic therapies prevent brain metastases in advanced renal cell carcinoma［J］.Bull Cancer，2012，99(12):100-106.

［32］Verma J，Jonasch E，Allen PK，et al.The impact of tyrosine kinase inhibitors on the multimodality treatment of brain metastases from renal cell carcinoma［J］.Am J Clin Oncol，2013，36(6):620-624.

［33］Dudek AZ，Raza A，Chi M，et al.Brain metastases from renal cell carcinoma in the era of tyrosine kinase inhibitors［J］.Clin Genitourin Cancer，2013，11(2):155-160.

［34］Cochran DC，Chan MD，Aklilu M，et al.The effect of targeted agents on outcomes in patients with brain metastases from renal cell carcinoma treated with Gamma Knife surgery［J］.J Neurosurg，2012，116(5):978-983.