腎上腺增生與高血壓診治進展

趙振華，胡衛列

(廣州軍區廣州總醫院泌尿外科研究所，中國人民解放軍泌尿外科中心，廣東 廣州 510010)

隨著當前醫學診療技術水平的提高，越來越多的高血壓患者被查明病因。腎上腺源性疾病便是最重要的高血壓原因之一，大部分腎上腺疾病所致的高血壓在經過充分的術前準備后行手術治療可使高血壓獲得治愈或好轉。由于腎上腺增生患者臨床表現隱匿，生化及影像學特征不典型，在診治方面存在一定困難。本文將對腎上腺增生性高血壓的概念、發病機制、診斷及治療作一系統綜述。

1 概念

1.1 腎上腺皮質增生 腎上腺球狀帶、束狀帶及網狀帶細胞單純增生或混合增生稱為腎上腺皮質增生，腎上腺皮質增生可引起皮質功能亢進。腎上腺皮質球狀帶增生時，分泌過多鹽皮質激素，主要為醛固酮，調節水，鹽代謝，引起電解質代謝紊亂，即原發性醛固酮增多癥;束狀帶增生時，糖皮質激素過多的分泌，主要為皮質醇，調節糖、蛋白質和脂肪代謝，可導致皮質醇增多癥。

1.2 腎上腺髓質增生 腎上腺髓質增生是一種包括正常細胞結構的增生，這有別于嗜鉻細胞瘤的巢狀不典型增生，所以影像學上很難發現特異性的瘤體。其以腎上腺髓質細胞有絲分裂能力增強為主要特點［2］。

1.3 腎上腺皮髓質增生 腎上腺皮質起源于中胚層，髓質起源于外胚層，在胚胎發育的第七周，嗜鉻細胞逐步移行到皮質原基中，此時腎上腺皮髓質細胞混雜現象出現。由于兩者起源不同，腎上腺皮髓質病變通常獨立發生。腎上腺皮質激素主要為糖皮質激素、鹽皮質激素和性激素，髓質激素為兒茶酚胺。腎上腺皮質增生常引起皮質功能亢進，臨床表現為皮質醇增多癥或原發性醛固酮增多癥;髓質增生或嗜鉻細胞瘤引起髓質功能亢進，表現為兒茶酚胺增多癥［3，4］。

2 發病機制

2.1 糖皮質激素分泌過多引起高血壓發病機制①糖皮質激素對兒茶酚胺的“允許”作用增強，提高了血管緊張素Ⅱ收縮血管和去甲腎上腺素的活性，減少了血管擴張物質的產生［5］;②糖皮質激素的鹽皮質激素樣作用;③皮質醇對心血管平滑肌細胞的直接作用;④鳥嘌呤三磷酸腺苷環水解酶Ⅰ減少，可引起糖皮質激素性高血壓［5］。

2.2 皮質過量分泌醛固酮引起血壓升高機制 醛固酮無直接或立即升高血壓的作用，但長期的醛固酮增高可致高血壓，其原因與醛固酮潴鈉作用有關:①鈉潴留使細胞外液量增加致有效血容量增加，心輸出量增加;②小動脈壁的鈉、水含量增加，使小動脈腔半徑縮小，外周血管的阻力增加而導致高血壓。③血液和血管壁細胞內的鈉離子增加以及醛固酮的作用，可影響去鉀腎上腺素的代謝，使交感神經系統的活性增加，也可使血壓升高。

2.3 髓質過量分泌兒茶酚胺引起血壓升高機制兒茶酚胺的主要作用是增加心率和心輸出量，使外周血管收縮，從而升高血壓:①腎上腺素主要作用于心肌，使心搏出量增加和收縮壓升高，但對周圍血管有舒張作用。②去甲腎上腺素主要作用于周圍血管，使其血管收縮，故收縮壓與舒張壓均增高。③多巴胺可增加心輸出量，其原因除β1腎上腺能受體的調節作用外，同時也刺激了腎上腺軸突末梢的去甲腎上腺素釋放，小劑量多巴胺可減少腸系膜和腎血管抵抗，但卻使其他血管收縮，因此收縮壓較舒張壓升高明顯。

3 診斷與治療

3.1 腎上腺皮質增生相關高血壓診治

3.1.1 庫欣綜合征 本病患者74%～87%合并高血壓，治療方式取決于病因。常見病因為垂體病變導致促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌過多，使雙側腎上腺皮質彌漫性增生(束狀帶為主)，也有部分為結節樣增生。針對病因的手術是主要的治療方法，手術切除垂體腫瘤及異位分泌ACTH腫瘤。對于垂體腫瘤手術無效或復發，并不能耐受再次手術的患者，可行垂體放療。ACTH非依賴性腎上腺大結節增生是庫欣綜合征一種罕見病因類型，通常為雙側腎上腺大小不等結節樣增生。腹腔鏡腎上腺切除可快速緩解高皮質醇血癥，而且安全可行。手術方式有:①腹腔鏡下雙側腎上腺全切，術后終生皮質激素替代［6］。②腹腔鏡下一側腎上腺全切，對側次全切［6，7］。③Liao 等提出行雙側腎上腺部分切除，可控制高皮質醇癥的同時避免或減少術后皮質激素的替代。但腎上腺組織保留多少尚存爭議，尚需進一步研究［8］。

3.1.2 原發性醛固酮增多癥 本病為腎上腺皮質分泌過量激素，引起以高血壓、低血鉀、低血漿腎素和堿中毒為主要表現的臨床綜合征。以往認為高血壓、低血鉀是診斷原發性醛固酮增多癥的必要條件，但有研究發現原發性醛固酮增多癥的患者中，低血鉀發生率僅為9% ～37%［9］。這說明高血壓、血鉀正常可能是原發性醛固酮增多癥的早期階段，在出現低血鉀之前，高血壓早已存在。而低血鉀的出現可能已經是癥狀加重的表現。診斷原發性醛固酮增多癥一般有以下步驟:①篩查:血漿醛固酮水平/腎素活性比(ARR)對高血壓患者和部分血壓正常患者可進行原發性醛固酮增多癥的篩查，若該值≥40，結合血漿醛固酮濃度 ＞20 ng/dl，可提高ARR對診斷的敏感性及特異性［10］。ARR是高血壓患者中篩查原發性醛固酮增多癥最可靠的方法［11］。②定性:高血壓、低血鉀、低腎素活性、血液醛固酮異常升高可為原發性醛固酮增多癥的診斷提供線索;高鹽飲食負荷試驗、氫氟可的松抑制試驗、生理鹽水滴注試驗、卡托普利抑制試驗可用于原發性醛固酮增多癥的定性診斷。③定位診斷:影像定位首選腎上腺CT平掃加增強作影像定位，MR空間分辨率低于CT，僅用于行CT檢查造影劑過敏［12］;B超檢查。功能定位和分型:功能分側定位非常重要，是決定治療方案的基礎。腎上腺靜脈取血(AVS)是目前公認的分側定位原發性醛固酮增多癥的“金標準”［13］。腎上腺醛固酮腺瘤(APA)和雙側腎上腺皮質增生(BAH)是原發性醛固硐增多癥最常見的兩種類型。APA多表現為單側腎上腺病變，而BAH表現為雙側腎上腺病變，二者的鑒別至關重要［14］。目前普遍采用腎上腺CT或MRI等影像學檢查來區分APA和BAH，但其敏感性有限，無法分辨 ＜1 cm的小腺瘤，常會錯過手術［15］;其特異性也較差，即使 CT已發現單側腎上腺結節，但無法判斷腎上腺結節是否具有高分泌醛固酮的功能，因此，有可能對無功能的結節采取不必要的手術［15］。AVS可以很好地測量單側腎上腺是否具有高分泌功能，可為腎上腺手術術前評估提供依據［15，16］。治療包括藥物治療及手術治療。藥物治療適應證:特發性腎上腺皮質增生(病理為雙側腎上腺球狀帶增生);不愿手術或不能耐受手術的腺瘤型原發性醛固酮增多癥;糖皮質激素可控制的原發性醛固酮增多癥。藥物治療是給予螺內酯口服，通過拮抗醛固酮的作用效應，從而降低血壓，維持血鉀穩定。目前對于腎上腺增生引起高血壓是否手術治療觀點不一，有學者認為隨著年齡的增長血漿腎素活性可能下降;肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征在促進高血壓發生、發展的同時，ARR可能也升高;另外，腎上腺結節數和重量可隨年齡增長而增加，故ARR篩查假陽性率高;而AVS為有創性檢查、價格昂貴、操作困難，所以對于只要血鉀正常，血壓能用藥物控制良好，主張不行手術治療［17］。但目前多數學者的觀點是:對于有功能的醛固酮瘤及單側腎上腺增生(UNAH)仍以手術為主，其術后對于血壓及血鉀的控制效果良好［18］。術后多數患者基本血鉀正常，血壓改善。Letavernier等對單側腎上腺瘤及單側腎上腺增生行手術治療后血壓情況行一項回顧性研究顯示，對于APA及UNAH術后病人，低血鉀及高血壓明顯改善，術前血鉀水平在2.8 mol/L患者比術前血鉀水平4.2 mol/L患者，術后收縮壓可多降低6 mmHg，這種收縮壓的變化可使高血壓腦出血致死亡的風險還要降低30%［19］。可以推測對于原發性醛固酮增多癥患者來說，低鉀血癥的存在是其選擇手術治療的一個有價值的參考指標。尿醛固酮排除率也是預測血壓變化的獨立因素，而且可以對原發性醛固酮增多癥的診斷有較大幫助［19］。也有學者認為高血壓持續的時間，控制血壓藥物的數量、術前應用安體舒通的效果、CYP11B2(344 C/T)基因型和腎上腺腺瘤等因素，對于術后效果有很好的預測作用［20］。APA首選腹腔鏡腎上腺腫瘤切除術，盡可能保留腎上腺組織。懷疑多發性APA行患側腎上腺全切。對于UNAH則行醛固酮優勢分泌側腹腔鏡腎上腺全切。

3.2 腎上腺髓質增生診治 有研究發現嗜鉻細胞瘤腎上腺中，在嗜鉻細胞瘤瘤體旁發現了增生的腎上腺髓質細胞，腎上腺增生可能為嗜鉻細胞瘤的前期病變［2］。因此可推斷腎上腺髓質增生與嗜鉻細胞瘤在臨床表現上可能有很多共同之處。若出現類似嗜鉻細胞瘤引起陣發性高血壓的病史，并同時有尿兒茶酚胺水平升高，則可高度懷疑腎上腺增生或嗜鉻細胞瘤。影像學檢查可作為定位篩查。其中131I－間碘芐胍(I-131-MIBG)目前被認為是腎上腺髓質增生較敏感的檢查手段，敏感性和特異性都很高，腎上腺髓質增生在I-131-MIBG掃描上呈現明顯的吸收升高。但大約有20%正常腎上腺也吸收I-131-MIBG［21］。這稍降低了其診斷的敏感性。但對于腎上腺多發腫瘤，腎上腺復發性疾病等的影像學診斷敏感性較高。腎上腺髓質增生與其兒茶酚胺的含量關系目前尚不清楚，但腎上腺髓質的增生可能與其兒茶酚胺的含量成比例關系［22］。有學者提出了腎上腺增生的以下診斷標準［23］:①有類似嗜鉻細胞瘤的發作性高血壓，同時有尿兒茶酚胺水平的異常升高。②腎上腺髓質細胞已增生擴散至腎上腺尾部和腺體兩翼，或伴有瘤體形成。③髓質細胞有同質異性現象。④髓/皮質比例增加，并有絕對重量的增加。但目前有研究認為腎上腺重量的增加不應該作為腎上腺增生的診斷標準，因腎上腺增生的特點是髓質細胞有絲分裂活力增加，而在正常腎上腺組織發現細胞的有絲分裂現象非常罕見［22］。組織學定量不應作為診斷標準［2］。手術切除是腎上腺髓質增生的最佳治療手段，目前腹腔鏡微創手術是治療良性功能增強的腎上腺及腎上腺無功能瘤體的“金標準”［24］。單側增生行患側腎上腺全切，雙側腎上腺增生時則增生明顯一側的腎上腺全切除，對側次全切。不宜或不愿手術的患者治療上應繼續藥物治療，控制血壓，藥物以α-受體阻滯劑為主，也可以同時使用α和β-受體阻滯劑，同時可給予鈣離子拮抗劑配合治療。

3.3 腎上腺皮髓質增生相關高血壓治療 腎上腺皮髓質同時增生的可能原因為:①腎上腺髓質分泌大量腎上腺素，大量腎上腺素通過下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌促腎上腺皮質激素，使腎上腺皮質繼發性增生。②腎上腺髓質本身可產生促腎上腺皮質激素，使腎上腺皮質發生組織學改變，分泌機能亢進。促腎上腺皮質激素還可以增強兒茶酚胺合成過程中酶的活性(如酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶、苯乙醇胺-氮-甲基轉移酶等)，大量促腎上腺皮質激素對腎上腺髓質兒茶酚胺合成的刺激作用達到一定程度時有可能導致髓質增生。腎上腺髓質增生時，腎上腺素可通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌促腎上腺皮質激素，促使腎上腺皮質繼發性增生［4］。本病術前診斷較困難，確診依賴病理診斷。首選治療方法是手術切除［25］。腎上腺皮質髓質混合性病變的治療首選手術切除患側或明顯病變側腎上腺，目前腹腔鏡腎上腺手術具有安全、可靠、創傷少等優點，已成為腎上腺手術治療的主要主要方法。術后隨訪非常重要，若患者術后血壓已恢復正常，隨訪時發現血壓再度升高，可能為對側腎上腺也存在增生，則應考慮行對側腎上腺次全切除。

4 小結

高血壓病是目前威脅人類健康的主要慢性疾病之一，隨著醫學診療技術的飛速發展，使得高血壓治愈對于很多患者成為可能，目前許多研究證實腎上腺增生與高血壓有著密切關系，但腎上腺增生與高血壓之間是相互促進、互相影響，還是單獨發生尚未明確，故腎上腺增生與高血壓的關系有待進一步研究。在腎上腺增生引起高血壓是否手術治療及手術效果的預測仍存在爭議，有待更深入的研究。圍繞腎上腺增生的診斷，治療及術后效果的預測仍將是今后研究的熱點。

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