調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞與自身免疫病研究進(jìn)展

何 燕，石桂秀

HE Yan，SHI Gui-xiu

(1.四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都610041;2.廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，福建 廈門(mén)361000)

調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞(Breg)是一群可以降低炎癥誘導(dǎo)免疫耐受的B 細(xì)胞新亞群，在免疫耐受中起著關(guān)鍵的作用，如果缺失則會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生［1～3］。研究人員發(fā)現(xiàn)缺乏Breg 會(huì)導(dǎo)致自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)［4，5］、慢性結(jié)腸炎［6］、接觸性過(guò)敏性皮炎［7］、膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎［8，9］、非肥胖型小鼠糖尿病［10］等疾病的癥狀?lèi)夯reg 主要通過(guò)分泌白細(xì)胞介素10(IL-10)來(lái)調(diào)控免疫系統(tǒng)［11～13］。在人類(lèi)許多自身免疫性疾病［13～18］中均發(fā)現(xiàn)有Breg 的參與，并且部分小鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)Breg 對(duì)疾病病情控制和治療有著至關(guān)重要的作用，這為未來(lái)治療自身免疫性疾病提供了新的思路。

1 Breg 的表型及來(lái)源

由于生發(fā)器官不同，B 細(xì)胞分為兩個(gè)主要的細(xì)胞亞群:B1 細(xì)胞，產(chǎn)生于胎兒肝前體細(xì)胞，主要集中在黏膜組織、胸腔和腹腔;B2 細(xì)胞，產(chǎn)生于骨髓源性前體細(xì)胞，主要集中于次級(jí)淋巴器官。Bl 細(xì)胞被認(rèn)為是先天免疫細(xì)胞，它們應(yīng)答迅速，不依賴T 細(xì)胞，可分為B1a 細(xì)胞(CDllb+CD5+)和B1b 細(xì)胞(CDllb+CD5-)。而B(niǎo)2 細(xì)胞又分為濾泡(Fo)B 細(xì)胞和邊緣區(qū)(MZ)B 細(xì)胞［19］。很多B1 和B2 細(xì)胞的亞群都可以誘導(dǎo)產(chǎn)生Breg 或者Breg 前體細(xì)胞。在人和小鼠中，CD19+的Breg 細(xì)胞都高表達(dá)CD1d［13］。有文獻(xiàn)報(bào)道CD1dhiCD5+的B 淋巴細(xì)胞具有免疫抑制功能［20］，也有報(bào)道人類(lèi)Breg 細(xì)胞來(lái)自于外周血CD24hiCD27+B 細(xì)胞［14］。

從緩解的關(guān)節(jié)炎模型小鼠分離的MZ 前體B 細(xì)胞T2-MZP(CD19+CD21hiCD23hiCD24hiIgDhiIgMhiCD1dhi)產(chǎn)生大量的IL-10［9］。Evans 等認(rèn)為CIA 小鼠炎癥緩解期產(chǎn)生IL-10 的MZ 和T2-MZ 細(xì)胞增多，過(guò)繼轉(zhuǎn)移T2-MZP 細(xì)胞可以阻止病情進(jìn)展［9］。Breg 也可來(lái)源于FO B 細(xì)胞［21］。Mizoguchi 等認(rèn)為L(zhǎng)PS 或者CpG 和TLR 炎癥信號(hào)刺激下固有的Breg來(lái)源于脾臟的MZ B 細(xì)胞;而獲得性Breg 是Fo B 細(xì)胞被CD40L 和/或與自身抗原結(jié)合的BCR 刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的［3］。也有研究者認(rèn)為所有活化的B 細(xì)胞都有發(fā)育成Breg 的潛力［22］。還有研究者認(rèn)為不同的B 細(xì)胞亞群包含了特定的B 細(xì)胞前體，是否發(fā)育為成熟的分泌IL-10 B 細(xì)胞依賴于是否被活化［23］。鑒定Breg 的來(lái)源和發(fā)育將是一個(gè)非常有挑戰(zhàn)性的工作。

2 Breg 的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

Breg 通過(guò)多種機(jī)制靶向不同的免疫細(xì)胞來(lái)調(diào)控免疫應(yīng)答，這些靶向細(xì)胞包括樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)［24］、巨噬細(xì)胞［25］以及Th1 和Th2 細(xì)胞［10］。分泌免疫抑制細(xì)胞因子IL-10 是Breg 細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的主要方式。

在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)、實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦膜炎(EAE)、非肥胖型糖尿病(NOD)和炎性腸病(IBD)模型研究中，Breg 主要是通過(guò)IL-10 來(lái)保護(hù)模型鼠，一旦B 細(xì)胞分泌IL-10 功能缺失則Breg 的保護(hù)功能消失［4］。B 細(xì)胞分泌IL-10 可以有效地抑制T 細(xì)胞增殖和炎癥因子的釋放［4，26］。很多疾病模型也證明Breg 產(chǎn)生的IL-10 對(duì)于Treg 的分化或維持很重要。

還有一些Breg 亞群也可通過(guò)TGF-β 的表達(dá)來(lái)下調(diào)炎癥免疫反應(yīng)［10，27］。類(lèi)似于IL-10、TGF-β 可以抑制T 細(xì)胞分泌炎癥因子并阻止抗原提呈細(xì)胞(APC)的功能。此外，TGF-β 也可通過(guò)誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡進(jìn)行免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)節(jié)［28］。此外，Sugimoto 等提出B 細(xì)胞分泌的IL-12 也具有免疫調(diào)節(jié)功能［29］。細(xì)胞之間相互作用也是Breg 行使調(diào)節(jié)功能的一種方式。CD1d 是主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ樣分子，負(fù)責(zé)將脂類(lèi)抗原提呈給自然殺傷T(NKT)細(xì)胞［30，31］。B 細(xì)胞表面CD1d 分子的上調(diào)與B 細(xì)胞介導(dǎo)的腸膜炎抵抗相關(guān)［6］。Amu 等證實(shí)在渦蟲(chóng)介導(dǎo)的過(guò)敏性氣管炎保護(hù)模型中，保護(hù)機(jī)制是CD1dhiBreg 細(xì)胞依賴的［32］。CD40 信號(hào)也許與B 細(xì)胞的抑制機(jī)制相關(guān)。B 細(xì)胞活化后表達(dá)CD40L［33］，CD40-CD40L 的相互作用可抑制T 細(xì)胞從而對(duì)結(jié)腸炎有抑制作用［34］。B 細(xì)胞表面另一對(duì)共刺激分子CD80 和CD86 也與B 細(xì)胞抑制功能相關(guān)。CD80 和CD86 是B7 共刺激受體。它們與靶細(xì)胞表面的細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)或CD28 的相互作用對(duì)于Treg 細(xì)胞活化相當(dāng)重要［35］。對(duì)于通過(guò)Treg 細(xì)胞的產(chǎn)生和富集而導(dǎo)致的EAE 康復(fù)來(lái)說(shuō)B 細(xì)胞表達(dá)B7 分子對(duì)于Treg 的生成具有重要作用［36］。而B(niǎo) 細(xì)胞表達(dá)B7 分子也可通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖而抑制結(jié)腸炎［34］。也有實(shí)驗(yàn)證明在與靶細(xì)胞表面受體相互作用時(shí)，Breg 細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)Fas 配體(FasL)和程序性死亡配體1(PD-L1)從而直接誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。LPS 刺激的B 細(xì)胞表達(dá)FasL 導(dǎo)致Th1 細(xì)胞凋亡從而保護(hù)NOD 小鼠避免自發(fā)糖尿病［10］。Lundy 等在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中證明CD5+B 細(xì)胞高表達(dá)FasL 并通過(guò)FasL 介導(dǎo)的直接殺傷作用使得T 細(xì)胞凋亡［37］。在雌激素保護(hù)EAE 模型中，不僅表達(dá)IL-10 的調(diào)節(jié)B 細(xì)胞增加，B 細(xì)胞表面的PD-L1 也上調(diào)［38］。

3 Breg 分化分子機(jī)制

Breg 的分化機(jī)制目前還沒(méi)有明確。鑒于分泌IL-10 是目前Breg 細(xì)胞主要標(biāo)志，以下主要總結(jié)免疫細(xì)胞分泌產(chǎn)生IL-10 的分子機(jī)制，可能為Breg 分化分子機(jī)制研究提供思路。Toll 樣受體2(TLR-2)激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞分泌IL-10［39～42］。TLR 通 過(guò) 活 化ERK 調(diào) 節(jié)IL-10 的 表 達(dá)［39，43～45］。Shun-ichiro Ota 在2011 ACR/ ARHP 年度科學(xué)會(huì)議上報(bào)告在CpG 誘導(dǎo)B 細(xì)胞產(chǎn)生IL-10 實(shí)驗(yàn)中使用多種信號(hào)通路抑制劑，發(fā)現(xiàn)ERK、p38 MAPK、PI3K和STAT3 的抑制劑能顯著降低Breg 的誘導(dǎo)。NFκB1 缺陷巨噬細(xì)胞在TLR 刺激后IL-10 表達(dá)水平低于對(duì)照細(xì)胞［46］。B 細(xì)胞缺失STIM1 和STIM2 蛋白在BCR 信號(hào)刺激后不能產(chǎn)生活化T 細(xì)胞核因子(NFAT)從而不能產(chǎn)生分泌IL-10［47］。BAFF 處理B 細(xì)胞產(chǎn)生顯著增加的分泌IL-10 B 細(xì)胞。

4 Breg 與自身免疫性疾病

效應(yīng)T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的平衡對(duì)于維持免疫的動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要，在自身免疫病中Treg 的作用也都被相繼報(bào)道。最近，許多研究也發(fā)現(xiàn)Breg 在自身免疫病中起重要作用［48］。

4.1 Breg 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) Amano 證實(shí)在小鼠狼瘡模型中存在有調(diào)節(jié)功能的B 細(xì)胞［15］。另外SLE 患者外周血中B10 和B10 前體細(xì)胞比正常人要增多［14］。但是，SLE 患者的Breg 在功能上有缺陷，對(duì)CD40 的刺激沒(méi)有應(yīng)答并產(chǎn)生較少的IL-10 而 且 不 能 抑 制T 細(xì) 胞 增 殖［13］。過(guò) 繼 轉(zhuǎn) 移CD1dhiCD5+脾臟B 細(xì)胞到CD19 缺陷的狼瘡易感小鼠(NZB/W 小鼠)中可以延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間［49］。過(guò)繼轉(zhuǎn)移體外anti-CD40 刺激的T2 B 細(xì)胞給NZB/W小鼠可以改善小鼠腎臟疾病，體內(nèi)直接用anti-CD40處理也可以使已發(fā)生的狼瘡逆轉(zhuǎn)［50］。

4.2 Breg 與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) 有關(guān)人類(lèi)RA中Breg 的報(bào)道比較少，但是和狼瘡患者一樣，RA 患者外周血的B10 和B10 前體細(xì)胞都比正常人多［14］。目前，有關(guān)RA 疾病的實(shí)驗(yàn)主要是在CIA 模型鼠上實(shí)施。不同研究組發(fā)現(xiàn)分泌IL-10 的B 細(xì)胞可以阻止關(guān)節(jié)炎的病情進(jìn)展［8，9，51］。

4.3 Breg 與多發(fā)性硬化(MS) MS 患者外周血用CD40 刺激后產(chǎn)生的分泌IL-10 的CD27-B 細(xì)胞比正常對(duì)照少。EAE 是模擬人類(lèi)MS 疾病的小鼠模型。用B 細(xì)胞缺陷小鼠造EAE 模型，該模型鼠不能自愈并發(fā)展成慢性疾病［5］。近幾年的一些研究也證實(shí)分泌IL-10 的B 細(xì)胞在EAE 模型鼠自愈保護(hù)效應(yīng)中起作用［4，21，52］。在EAE 急性期，B 細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡被改變，調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞比例明顯減少［53］。

4.4 Breg 與炎性腸病(IBD) TCRα 缺陷小鼠自發(fā)UC 樣慢性腸炎，Mizoguchi 等發(fā)現(xiàn)部分B 細(xì)胞與疾病啟動(dòng)無(wú)關(guān)但是可以抑制炎癥［54］。這些B 細(xì)胞存在于慢性腸道炎癥過(guò)程中，上調(diào)CD1d 的表達(dá)并釋放IL-10［6］。過(guò)繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證實(shí)了B 細(xì)胞通過(guò)釋放IL-10 以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞來(lái)實(shí)行保護(hù)功能［6，34，55］。許多其他學(xué)者的研究也證實(shí)B 細(xì)胞可以調(diào)節(jié)UC 樣腸炎的炎癥反應(yīng)［26，55，56］。

4.5 Breg 與I 型糖尿病(T1D) NOD 小鼠被人們用來(lái)研究T1D 疾病。體外活化的B 細(xì)胞可以使NOD 小鼠免于疾病維持耐受［10，57］。在發(fā)病前從小重復(fù)移植BCR 活化的B 細(xì)胞可以降低發(fā)病或延遲發(fā)病［57］。移植體外LPS 刺激的活化B 細(xì)胞可以保護(hù)NOD 小鼠使其不自發(fā)糖尿病［10］。

5 小結(jié)與展望

免疫細(xì)胞的免疫效應(yīng)與調(diào)節(jié)功能的平衡是維持健康狀態(tài)的重要因素。調(diào)節(jié)B 細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的具有調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞群。在正常免疫系統(tǒng)中Breg 通過(guò)釋放炎癥抑制因子以及誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡來(lái)控制效應(yīng)細(xì)胞的活化。Breg 調(diào)節(jié)免疫的靶細(xì)胞可以是DC或巨噬細(xì)胞也可以是T 細(xì)胞。它們也可以通過(guò)誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明Breg 可能在自身免疫性疾病發(fā)生過(guò)程中起著重要的作用。目前自身免疫性疾病的治療大多投入到Treg 上，如果直接誘導(dǎo)Breg，再由Breg 間接影響包括Treg 在內(nèi)的很多靶細(xì)胞可能治療效果會(huì)更好。因此，研究清楚它在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)理將為臨床疾病的治療提供一種新的靶點(diǎn)。

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