依那西普聯(lián)合他扎羅汀對(duì)關(guān)節(jié)病型銀屑病患者皮膚及關(guān)節(jié)損害的影響

劉翠玲，楊 軍

0 引言

銀屑病作為一種自身免疫性炎癥病變，一般累及患者的皮膚，造成皮膚過(guò)度增生、皮膚瘙癢及大量皮屑脫落，重者會(huì)累及關(guān)節(jié)等器官，給患者造成巨大的痛苦；甚至?xí)斐山K身的損害，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1-3]。常規(guī)治療手段僅為抗炎及抑制免疫等對(duì)癥處理，以降低皮膚瘙癢紅腫及全身炎癥反應(yīng)為目標(biāo)，緩解骨關(guān)節(jié)損害的進(jìn)展，減輕發(fā)病期間關(guān)節(jié)的進(jìn)行性損害[4-6]。但這些治療方法只能在發(fā)病后針對(duì)已產(chǎn)生的炎癥因子等可能的損傷因素發(fā)揮作用，并未從根本上抑制或阻斷疾病對(duì)機(jī)體皮膚及骨關(guān)節(jié)的損害機(jī)制，更因?yàn)榇髣┝繎?yīng)用激素及免疫抑制劑而為患者帶來(lái)嚴(yán)重的副作用，出現(xiàn)機(jī)體代謝紊亂，并發(fā)感染甚至有應(yīng)用激素引發(fā)股骨頭壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[7-9]。本研究觀察依那西普聯(lián)合他扎羅汀對(duì)關(guān)節(jié)病型銀屑病患者皮膚及關(guān)節(jié)損害的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)來(lái)我院治療的86例關(guān)節(jié)病性銀屑病患者進(jìn)行前瞻性研究。治療組43例，男15例，女28例，平均年齡(43.9±16.3)歲，平均體重(62.7±11.4)kg；對(duì)照組43例，男19例，女24例，平均年齡(45.1±14.8)歲，平均體重(65.2±13.8)kg。兩組患者的一般資料如性別、年齡及體重等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均給予維生素D3類(lèi)，卡泊三醇乳膏適量涂抹于皮損處，2次/d；丙酸氯倍他索適量涂抹于患處，2～3 d 1次，可進(jìn)行封包治療以加強(qiáng)療效；他克莫司乳膏0.1%，2次/d；他扎羅汀，1次/晚，并在應(yīng)用期間盡量避免日光照射。口服藥物：甲氨蝶呤片，2.5～10 mg/d；阿維A酯0.75～1.0 mg/(d·kg)，3次/d，依據(jù)病情調(diào)節(jié)用量，最大劑量不超多75 mg/d。糖皮質(zhì)激素，在關(guān)節(jié)損害嚴(yán)重時(shí)加以控制炎癥癥狀；治療組在上述基礎(chǔ)上給予依那西普25 mg/次，2次/周，皮下注射。部分合并感染患者及時(shí)加用抗生素以控制感染，防止因激素及免疫抑制劑的應(yīng)用造成感染擴(kuò)大；酌情應(yīng)用中成藥雷公藤等。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測(cè)兩組患者治療前、治療3周后及治療6周后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評(píng)分，評(píng)分越低說(shuō)明患者癥狀越輕；皮損面積評(píng)分：以患者皮膚損害面積大小進(jìn)行評(píng)分，全身未見(jiàn)皮損為0分，皮損小于10%為1分，皮損小于30%為2分，皮損小于50%為3分，皮損小于70%為4分，皮損小于90%為5分，皮損大于等于90%為6分。紅斑及鱗屑評(píng)分：無(wú)癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，極重度為4分。治療有效率：經(jīng)過(guò)治療后，患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度總分減小至治療前10%以下為治愈，減小至治療前40%以下為顯效，減小至治療前80%為有效，減小至治療前80%以上為無(wú)效，治愈率、顯效率及有效率之和為總有效率。血清指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平及關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評(píng)分 治療前兩組患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度評(píng)分未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)；治療3周及6周后治療組患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前及治療后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評(píng)分比較分)

2.2 兩組總有效率比較 治療3周及6周后治療組患者的治療有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組ESR、IL-6及IL-8水平 治療前兩組患者的ESR、IL-6及IL-8水平未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)，治療3周及6周后，治療組患者的ESR、IL-6及IL-8水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀比較 治療前兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀例數(shù)無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療3周及6周后治療組患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀例數(shù)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表2 兩組患者治療前后皮膚損害治療的總有效率比較(例，%)

表3 兩組患者治療前及治療3周、6周后ESR、IL-6及IL-8水平比較

表4 兩組患者治療前及治療3周、6周后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵例數(shù)比較(例，%)

3 討論

目前針對(duì)銀屑病特別是關(guān)節(jié)病性銀屑病的治療手段往往較為有限，一般應(yīng)用外用糖皮質(zhì)激素霜?jiǎng)诜に兀庥镁SA酸類(lèi)藥物他扎羅汀，免疫抑制劑甲氨蝶呤等進(jìn)行治療[10-12]。對(duì)炎癥反應(yīng)較為嚴(yán)重且不易被控制的患者，一般給予皮損處外用糖皮質(zhì)激素霜?jiǎng)┘翱诜に刂委煟に鼐哂休^大的副作用，一般不推薦長(zhǎng)期應(yīng)用[13]。長(zhǎng)期外用激素會(huì)造成局部皮膚的毛細(xì)血管發(fā)生擴(kuò)張以及色素的沉著，甚至干擾局部的免疫情況而并發(fā)皮膚的感染；長(zhǎng)期大量口服激素可致患者免疫功能降低，并發(fā)難以控制的感染，部分一般狀況較差患者甚至發(fā)生真菌或病毒感染，為臨床的治療帶來(lái)極大困難；部分患者還會(huì)并發(fā)消化道癥狀，出現(xiàn)消化道潰瘍、出血甚至穿孔[14-15]；長(zhǎng)期大量的外源性激素應(yīng)用還可造成患者腎上腺皮質(zhì)因反饋性抑制而發(fā)生功能減退；甚至造成骨組織的缺血壞死性改變，常見(jiàn)于血供相對(duì)較差的股骨頭，為患者帶來(lái)極大的痛苦和負(fù)擔(dān)[16]。維A酸類(lèi)藥物作為一種維生素A代謝的中間產(chǎn)物，可通過(guò)調(diào)控皮膚上皮細(xì)胞代謝，促進(jìn)角質(zhì)溶解，預(yù)防不良因素對(duì)皮膚代謝的不良影響[17]，還可在一定程度上抑制局部的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)皮損部位的修復(fù)[18]，但應(yīng)用后可造成患者的皮膚干燥甚至紅腫不適，光照后加重，部分高反應(yīng)性患者甚至發(fā)生脂代謝異常及肝功能受損[19]。關(guān)節(jié)病型銀屑病一般由免疫介導(dǎo)的組織炎癥反應(yīng)及損害，給予免疫抑制劑治療可有效改善疾病進(jìn)展[20]。甲氨蝶呤可作用于嘌呤代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)，通過(guò)抑制嘌呤核苷酸的生成干擾機(jī)體DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制機(jī)體淋巴細(xì)胞及中心粒細(xì)胞的增殖與趨化性，從而對(duì)患者的細(xì)胞免疫及體液免疫起到抑制作用。但藥物的藥理過(guò)程同樣作用于機(jī)體的其他部位，部分患者可出現(xiàn)肝臟損害及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)[21]。中藥提取物雷公藤制劑雖然也有一定的應(yīng)用前景，但其相對(duì)嚴(yán)重的不良反應(yīng)及可能的過(guò)敏現(xiàn)象仍無(wú)法滿(mǎn)足臨床的要求[22]。當(dāng)今臨床一線(xiàn)用藥雖然可在一定程度上抑制關(guān)節(jié)病型銀屑病患者疾病進(jìn)展，有效抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)及炎癥狀態(tài)，但仍舊無(wú)法完全遏制患者骨關(guān)節(jié)損害的進(jìn)程，并且嚴(yán)重的不良反應(yīng)也為患者帶來(lái)極大的痛苦，因此，探究更好的治療方法迫在眉睫。

通過(guò)本次研究發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合應(yīng)用多種藥物抑制患者的免疫功能及炎癥反應(yīng)，但仍不能達(dá)到理想的治療效果。而聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物依那西普則可明顯改善患者癥狀及病情進(jìn)展。α-腫瘤壞死因子為前炎癥細(xì)胞因子，參與介導(dǎo)多種炎性介質(zhì)的表達(dá)，可促進(jìn)多種細(xì)胞因子、蛋白酶等的合成分泌，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素促進(jìn)白細(xì)胞外滲。依那西普為α-腫瘤壞死因子拮抗劑(TNF-α blockers)，其與TNF表面受體的結(jié)合能力更強(qiáng)，以?xún)?yōu)勢(shì)親和力與TNF牢固結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制TNF作用的發(fā)揮，降低機(jī)體炎癥細(xì)胞水平及異常的免疫狀態(tài)，緩解臨床癥狀，使皮膚及骨關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)得到有效抑制，降低進(jìn)一步損害發(fā)生的可能性及嚴(yán)重程度。關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的關(guān)節(jié)損害不僅與機(jī)體的免疫狀態(tài)及炎癥反應(yīng)有關(guān)，還與破骨細(xì)胞的過(guò)度活躍，大量破壞骨組織激發(fā)，增強(qiáng)骨代謝有關(guān)。破骨細(xì)胞由破骨細(xì)胞前細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)，而破骨細(xì)胞前細(xì)胞則由單核巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞融合而來(lái)。腫瘤壞死因子可通過(guò)干擾相關(guān)細(xì)胞代謝，降低破骨細(xì)胞前體細(xì)胞水平，抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的破壞作用，從而減輕患者的骨關(guān)節(jié)病變程度。

綜上所述，依那西普聯(lián)合他扎羅汀可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)、對(duì)抗炎癥反應(yīng)并降低破骨細(xì)胞對(duì)骨關(guān)節(jié)的侵蝕等機(jī)制，明顯緩解關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的臨床癥狀，提高治療效果并改善患者預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

[1] Huang YC,Chou CL,Chiang YY.Efficacy of pulsed dye laser plus topical tazarotene versus topical tazarotene alone in psoriatic nail disease:a single-blind,intrapatient left-to-right controlled study[J].Lasers Surg Med,2013,45(2):102-107.

[2] 李紅,周瀾華.銀屑病的生物治療新進(jìn)展[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2010,24(9):862-864.

[3] 陳新,張海萍.尋常型銀屑病患者應(yīng)用阿達(dá)木單抗、依那西普和英夫利昔單抗藥物生存率比較[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志,2012,5(1):63.

[4] 劉頡.他扎羅汀凝膠聯(lián)合益膚清乳膏治療尋常性斑塊型銀屑病30例[J].中國(guó)藥業(yè),2013,22(15):80-81.

[5] Pariser DM,Leonardi CL,Gordon K,et al.Integrated safety analysis:short-and long-term safety profiles of etanercept in patients with psoriasis[J].J Am Acad Dermatol,2012,67(2):245-256.

[6] Van Lümiq PP,Driessen RJ,Kievit W,et al.Results of three analytical approaches on long-term efficacy of etanercept for psoriasis in-daily-practice[J].J Am Acad Dermatol,2013,68(1):57-63.

[7] Kumar U,Kaur I,Dogra S,et al.Topical tazarotene vs.coal tar in stable plaque psoriasis[J].Clin Exp Dermatol,2010,35(5):482-486.

[8] 楊毅,王斯璐,張明慧，等.依那西普治療銀屑病的療效[J].中華皮膚科雜志,2013,46(3):187-188.

[9] 張惠豐,肖風(fēng)麗,楊森，等.依那西普治療關(guān)節(jié)病型銀屑病進(jìn)展[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2012,26(3):258-260.

[10]魏群,韓威,衡威，等.復(fù)方甘草酸苷粉針治療尋常型銀屑病療效觀察[J].實(shí)用藥物與臨床,2010,13(4):304-305.

[11]張麗.苦參素膠囊聯(lián)合阿維A治療銀屑病臨床觀察及免疫調(diào)節(jié)[J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2013,15(3):331-333.

[12]李凡,陶娟,涂亞庭.刺山柑乳膏治療銀屑病的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥,2013,8(10):1453-1454.

[13]諶曲慶,歐陽(yáng)誠(chéng)軍,李金保，等.他扎羅汀凝膠聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療斑塊狀銀屑病療效分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2013,30(4):739-741.

[14]孟靜,張江安,李丹，等.他扎羅汀凝膠聯(lián)合復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病30例臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2011,34(6):53-54.

[15]曹冰青,張恒坡.異維A酸紅霉素凝膠治療尋常型銀屑病的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥,2013,8(2):223-224.

[16]張弛,何健,胡白，等.外用鈣泊三醇倍他米松軟膏和0.05%他扎羅汀凝膠治療斑塊型銀屑病的比較[J].安徽醫(yī)藥,2012,16(12):1851-1853.

[17]郭毓萍,修志民,吳磊，等.窄譜中波紫外線(xiàn)與0.1%他扎羅汀乳膏聯(lián)合治療老年斑塊狀尋常型銀屑病的療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(16):3194-3195.

[18]王偉,蔣法興,牛麗敏,等.NB-UVB照射聯(lián)合小劑量阿維A及外用他扎羅汀治療重度斑塊型銀屑病療效觀察[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,48(7):821-823.

[19]袁景奕,牛新武,閆小寧，等.依那西普聯(lián)合阿維A治療重癥尋常型銀屑病臨床觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2010,39(3):319-321.

[20]符青梅,符博宇.免疫抑制劑和生物制劑在兒童銀屑病中的應(yīng)用[J].臨床誤診誤治,2012,25(5):103-105.

[21]梁漢昌,范雪金,梁福貴，等.甲氨喋呤抑制尋常型銀屑病患者外周血MMP-9及VEGF的表達(dá)[J].實(shí)用藥物與臨床,2010,13(2):93-95.

[22]黃志強(qiáng).雷公藤多苷片聯(lián)合他扎羅汀治療尋常型銀屑病58例[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(15):276-278.