長春瑞濱、順鉑、氟尿嘧啶三聯方案與順鉑聯合氟尿嘧啶方案治療老年晚期食管癌的臨床效果對比研究

肖麗萍，宋衛兵

0 引言

食管癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，其臨床特點是侵襲性強、致死性高。臨床表現為多因壓迫及并發癥引起的各種癥狀體征，并且可以發生淋巴及血行轉移。食管病變段如有潰瘍、炎癥或是腫瘤外侵，則產生胸骨后或背部持續性隱痛[1-2]。食管癌的治療方法主要有外科治療、放射治療、化學藥物治療和綜合治療[3-4]。食管癌起病隱匿，大多數患者在確診時已處于晚期，從而失去手術機會，然而即使進行手術后，患者生存率仍不高，預后也很差，是一種嚴重威脅我國人民健康的疾病[5-7]。近年來，隨著醫療技術的迅速發展，食管癌的早期診斷、治療有了也得到了很大的進步和發展。現回顧性分析廣州軍區廣州總醫院2010年6月至2013年6月期間收治老年晚期食管癌患者68例，比較長春瑞濱、順鉑、氟尿嘧啶三聯治療方案與順鉑聯合氟尿嘧啶治療方案的臨床療效，現將治療結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年6月至2013年6月期間我院收治的老年晚期食管癌患者68例，均經病理學或細胞學檢查確診。其中男42例，女26例；年齡60～86歲，平均(72.2±3.1)歲；病理類型：鱗癌55例，腺癌13例；Karnofsky評分均大于60分；近1個月未進行化療。治療前血常規、肝腎功能及心電圖檢查均無明顯異常。患者隨機分為順鉑聯合氟尿嘧啶給藥組(A組)和三聯給藥組(B組)，每組34例。A組男24例，女10例，年齡56～82歲，平均(68.9±3.4)歲，鱗癌28例，腺癌6例；B組男18例，女16例，年齡58～84歲，平均(70.2±2.8)歲，鱗癌27例，腺癌7例。兩組患者在性別、年齡及病情等臨床資料方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。此次治療均得到患者及家屬的同意和積極配合。

1.2 實施方法[8-9]給予順鉑聯合氟尿嘧啶給藥組采用順鉑聯合氟尿嘧啶標準治療方案，具體如下：第1～3天靜脈滴注順鉑40 mg/L，第2～6天靜脈滴注5-氟尿嘧啶500 mg/L。三聯給藥組在對照組基礎上加用長春瑞濱，在第1～8天靜脈滴注長春瑞濱25 mg/L。本組所有患者均經深靜脈置管。每3周為1個周期，連續使用2周后評定患者的臨床效果。同時每周檢查2次血常規，1次肝腎功能。

1.3 評價標準[10]

1.3.1 近期療效 按世界衛生組織制定的實體瘤判斷標準，可以分為完全緩解、部分緩解、無變化以及疾病進展4種。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%；無變化(NC)：腫瘤體積縮小低于一半；疾病進展(PD)：腫瘤無縮小或有新病灶出現。完全緩解和部分緩解為有效，無變化和疾病進展為無效。

1.3.2 毒副反應[11]按世界衛生組織制定的抗癌藥物急性與亞急性表現和分度標準進行觀察判斷，分為5個級別，依次為0級(無)，Ⅰ級(輕度)，Ⅱ級(中度)，Ⅲ級(重度)和Ⅳ級(威脅患者生命)。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效的比較 A組完全緩解1例(35.3%)，部分緩解12例，總有效率38.2%；B組完全緩解2例(5.9%)，部分緩解19例(55.9%)，總有效率61.8%，兩組患者的總有效率比較差異有統計學意義(χ2=3.216，P<0.05)。A組患者的中位生存期為8.7個月，B組患者的中位生存期為10.2個月，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效的比較(例，%)

2.2 兩組患者治療后毒副反應的比較 患者的骨髓抑制以白細胞數減少為主，B組患者Ⅰ～Ⅱ度白細胞數減少發生率61.8%(21/34)，Ⅲ～Ⅳ度白細胞數減少發生率26.5%(9/34)；而A組患者Ⅰ～Ⅱ度白細胞數減少發生率64.7%(22/34)，Ⅲ～Ⅳ度白細胞數減少發生率20.5%(7/34)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。消化道反應以惡心嘔吐為主，其中以Ⅰ～Ⅱ度更為明顯，三聯給藥組患者Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐發生率為82.4%(28/34)，而順鉑聯合氟尿嘧啶給藥組患者Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐發生率為76.5(26/34)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者無一例發生靜脈炎，可能與采取深靜脈置管有關。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀改善率的比較(例)

3 討論

食管癌是指由食管鱗狀上皮或腺上皮的異常增生所形成的惡性病變。其發展一般經過上皮不典型增生、原位癌、浸潤癌等階段[12-13]。我國是食管癌高發國家，食管癌死亡率在惡性腫瘤中居第4位。目前食管癌的治療仍以手術治療為首選，但放療和化療仍在綜合治療中占據重要的地位[14-18]。兩者聯合應用可能產生協同作用，對遠處轉移的療效可彌補放療局部作用的局限，產生了同期放化療治療食管癌的模式。食管癌患者就診時多數已屬晚期，失去了手術或放療的機會，對于不適宜手術和放療的老年晚期患者而言，選用適當的聯合化療，可收到一定治療作用，提高了生存率[19-20]。

對于晚期食管癌患者的治療，主要是采用順鉑聯合氟尿嘧啶的標準治療方案。順鉑作為一種細胞周期非特異性藥物，廣泛作用于多種實體腫瘤，具有廣譜的抗腫瘤作用，作用機制是通過誘導DNA損傷，進而通過激活多種信號通路，從而激活細胞凋亡信號，最終導致細胞凋亡[21-23]。氟尿嘧啶對消化道癌及其他實體瘤具有良好療效，在腫瘤內科治療中占有十分重要的地位，是一種不典型的細胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對其他期的細胞也有作用。氟尿嘧啶是以抗代謝物而發揮藥理作用的，其主要作用機制是5-氟尿嘧啶通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成,對于抑制腫瘤的生長具有重要的作用[24-25]。順鉑與氟尿嘧啶聯用有協同作用，是治療食管癌的標準化療方案，但存在一些不足，如耐受性和有效率并不高。近年來臨床采用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱等藥物聯合化療方案用于治療晚期食管癌，其療效得到了不同程度的提高[26]，但目前長春瑞濱用于聯合化療的方案并沒有具體報道。長春瑞濱為長春堿的第三代衍生物，屬于周期特異性藥物，可阻斷G2-M期，對有絲分裂的微管及軸突微管均具有一定的親和力，在治療時注意神經毒性的不良反應。是一種天然植物類抗腫瘤藥物，作用特點為抗瘤譜廣，目前主要用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤的治療，很少應用于食管癌[27]。其作用機制是與微管蛋白結合,抑制微管聚合，誘導微管解聚，使紡錘體不能形成有絲分裂，停滯于M 期，從而發揮抑制腫瘤細胞分裂的作用。將長春瑞濱與順鉑、氟尿嘧啶三者進行聯合使用，會產生很好的協同作用，提高治療的有效率[28-29]。

本研究結果顯示，長春瑞濱、順鉑、氟尿嘧啶三聯治療方案應用于老年晚期食管癌患者的總有效率明顯優于應用順鉑聯合氟尿嘧啶聯合方案的患者。三聯給藥組患者的中位生存期(10.2個月)明顯長于順鉑聯合氟尿嘧啶給藥組。而應用長春瑞濱、順鉑、氟尿嘧啶三聯治療方案的老年晚期食管癌患者毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反應，與應用順鉑聯合氟尿嘧啶聯合方案患者的毒副反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。靜脈炎的發生率明顯降低的原因可能是與采用深靜脈置管給藥有關。

綜上所述，長春瑞濱、順鉑、氟尿嘧啶三聯方案治療老年晚期食管癌，可提高療效及患者的生活質量。但由于本研究僅僅對老年晚期食管癌的近期療效進行了考察，仍需進一步的遠期療效考察，有待于大樣本、多中心的研究以確定遠期療效和安全性，方可進行臨床推廣與應用。

參考文獻：

[1] Noronha V,Prabhash K,Bhosale B,et al. AOS28 High pathological response rate with docetaxel plus cisplatin plus fluorouracil induction regimen in oesophageal cancer: Initial experience[J].European Journal of Cancer,2012,48(4):S13.

[2] 許潔,賀曉,李秀敏.不同治療方式對食管癌患者生存質量影響的研究進展[J].護士進修雜志,2012,27(20):1840-1842.

[3] 熊新明,王武軍.術前放化療與單純手術治療食管癌的Meta分析[J].實用醫學雜志,2013,29(17):2898-2901.

[4] 賀澤民.以手術為主的綜合治療對食管小細胞癌患者生存期的影響[J].中國醫藥,2012,7(3):340-341.

[5] 張一橋.吉西他濱、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合治療老年晚期食管癌臨床療效及其對血清胰島素樣生長因子-1和轉化生長因子-β_1的影響[J].中國醫藥導報,2012,9(29):80-81.

[6] Nguyen NP,Krafft SP,Hung VV,et al. Feasibility of tomotherapy to reduce normal lung and cardiac toxicity for distal esophageal cancer compared to three-dimensional radiotherapy[J].Radiotherapy and Oncology,2011,101(3):438-442.

[7] 陸園園,張西志,孫長江.紫杉醇聯合奈達鉑與5-氟尿嘧啶聯合順鉑同期放療中晚期食管癌的臨床觀察[J].實用癌癥雜志,2012,27(6):593-595.

[8] 王艷花,史健,季艷霞.轉化生長因子1 與食管癌的研究進展[J].現代中西醫結合雜志,2013,22(19):2160-2162.

[9] Enestvedt BK,Ginsberg GG. Advances in endoluminal therapy for esophageal cancer[J].Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America,2013,23(1):17-39.

[10]宋海巖,鄧曉慧,孫春莉.順鉑增強食管癌相關基因2蛋白對人食管癌EC9706細胞的增殖抑制和凋亡誘導作用[J].中國病理生理雜志,2013,29(2):290-293.

[11]王海英,沈潔,林權冰,等.基于不同腫瘤標志物的表達水平評估多西他賽聯合順鉑治療食管癌的化療效果[J].中國現代醫生,2011,49(33):38-39.

[12]曲明江,王啟文,張立新.中晚期食管癌術中胸腔內植入5-氟尿嘧啶緩釋劑58例[J].中國老年學雜志,2011,31(19):3809-3811.

[13]昊磊,王浩,惠慧,等.三維適形放療聯合多西他賽與順鉑同步治療中晚期食管癌的療效觀察[J].西部醫學,2013,25(9):1334-1336.

[14]宋海巖,鄧曉慧,孫春莉.順鉑增強食管癌相關基因2蛋白對人食管癌EC9706細胞的增殖抑制和凋亡誘導作用[J].中國病理生理雜志,2013,29(2):290-293.

[15]王寧燕,喬玉寧,束勁松,等.食管癌患者放療過程中真實體驗的質性研究[J].解放軍護理雜志,2009,26(2A):9-11.

[16]楊明磊,董彩軍,杜學奎,等.紫杉醇聯合順鉑治療晚期食管癌的臨床效果分析[J].中國醫藥導報,2013,10(27):74-76.

[17]鄧穎,胡洪林,潘海霞,等.奈達鉑或順鉑聯合紫杉醇同步放化療局部晚期食管癌的近期療效比較[J].實用癌癥雜志,2012,27(6):596-597.

[18]章靚,陳新華,張仁泉.聯合腔鏡食管癌根治手術與常規手術相關炎性指標及痰量的比較[J].中國醫藥,2013,8(11):1588-1590.

[19]王春梅,穆秀芝.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶治療食管癌的臨床療效觀察[J].中國醫學創新,2012,9(19):104-105.

[20]劉旭,劉黎,周強,等.甘氨雙唑鈉與順鉑在老年Ⅱ/Ⅲ期食管癌放療中的增敏作用及不良反應[J].四川醫學,2013,34(5):619-621.

[21]李敏,軒小燕,黃玉敏,等.藥物誘導與耐藥基因轉染兩種方法建立的人食管癌順鉑耐藥細胞系的比較[J].廣東醫學,2012,33(6):726-729.

[22]尹序德,周澄亞,陳晶,等.長春瑞濱聯合多西紫杉醇治療晚期食管癌療效觀察[J].中國基層醫藥,2009,23(8):1490-1491.

[23]王新強,魏建敏.多西紫杉醇聯合順鉑同步放療治療食管癌術后局部淋巴結轉移的臨床觀察[J].腫瘤研究與臨床,2013,28(8):561-562.

[24]李珂,龍輝,王潔蓮,等.鉬對人食管癌細胞ECA-109的化療增敏作用及對食管癌干細胞p75～(NTR)的影響[J].世界華人消化雜志,2012,20(11):959-963.

[25]張泉,高鵬,蔣波.伊立替康、順鉑、卡培他濱聯合化療治療晚期食管癌的療效觀察[J].現代腫瘤醫學,2012,20(2):302-304.

[26]趙意,蔡開燦,劉德綱,等.恩度聯合TP方案對食管癌細胞抑制作用的實驗研究[J].實用醫學雜志,2012,28(12):1963-1965.

[27]曹伶俐,胡回云,沈美玲,等.1例多西紫杉醇與順鉑聯合治療晚期食管癌所致剝脫性皮炎病人的護理[J].全科護理,2012,10(27):2575.

[28]王育生,溫璐,李秀秀,等.紫杉醇加順鉑聯合方案同步放射治療局部晚期食管癌的療效觀察[J].實用醫技雜志,2012,19(12):1244-1246.

[29]顧本興,胡建斌,劉海,等.欖香烯乳聯合順鉑同步放化療后PF鞏固化療治療中晚期食管癌冰[J].中國腫瘤臨床,2013,40(10):600-603.