阿立哌唑對利培酮所致催乳素升高的作用研究

沈子童

0 引言

目前我國在治療精神分裂癥中，因非典型抗精神病藥物對精神分裂癥陽性、陰性癥狀、情感癥狀和認知癥狀都能產生不用程度的改善，而且不良反應明顯低于經典抗精神病藥物。所以在臨床得到大量應用。臨床用藥調查顯示，在非典型抗精神病藥物中，利培酮的使用占較大的份額[1]。利培酮的治療作用在長期的臨床實踐中也得到了認可，但是治療中利培酮導致高催乳素血癥的機率最高[2]。催乳素(prolactin PRL)由垂體前葉細胞合成分泌，不需通過靶腺即可直接引起生物效應。而高催乳素血癥可造成男性患者出現泌乳、性功能障礙、骨質疏松等[3]。這些情況嚴重影響患者的治療依從性和生活質量。阿立哌唑作為非典型抗精神病藥物在化學結構和藥理作用機制上均不同于其他抗精神病藥，藥理作用機制比較復雜，與其他抗精神病藥物最為不同的是對D2受體的部分激動作用，而且在缺乏DA的情況下仍表現出對D2受體的激動作用。在治療中發現其能顯著降低催乳素水平[2]。本研究觀察阿立哌唑對利培酮所致高PRL影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 來自我院2011-2013的門診和住院男性患者，共74例，采用隨機分組方法，分為研究組和對照組，每組37例。(1)研究組(利培酮+阿立哌唑治療組)37例，年齡(30.63±9.67)歲，病程1～24個月，中位數6個月。(2)對照組(單一利培酮治療組)37例,年齡(29.69±8.31)歲，病程1～24個月，中位數6.5個月。

1.2 入組標準 (1)符合ICD-10精神分裂癥診斷標準，年齡18～50歲的男性。(2)入組前未接受抗精神病藥物治療。

1.3 排除標準 a.合并各種軀體疾病，如心、肝、內分泌、神經系統等疾病；b.精神活性物質及藥物濫用；c.入組前3月服用影響PRL分泌的藥物史(如口服避孕藥、甲氰米胍、溴隱亭、降鈣素、利血平等)。(3)實驗室檢查指標結果大于正常值上限且有臨床意義；PRL檢測異常。(4)對研究藥物過敏或者高過敏體質。(5)所有患者均獲得知情同意。

1.5 統計學分析 采用SPSS 11.5統計軟件包進行統計分析，根據數據的性質采用t檢驗或χ2檢驗。

2 結果

研究終點兩組共脫落7例，脫落率7.4%。其中研究組脫落2例(均為出院失訪)，對照組脫落5例(3例出院失訪，2例中途換藥)，脫落病例未納入統計分析。12周末實際完成67例，研究組35例，研究結束阿立哌唑用量5 mg/d，利培酮(4.29±0.83)mg/d。對照組32例，利培酮(4.52±0.72)mg/d。兩組利培酮用量比較差異無統計學意義(P=0.23t=1.208)。

2.1 兩組PRL檢測 在基線期研究組PRL(151.97±64.66)μIU/mL，對照組PRL(146.84±56.62)μIU/mL，第2周末研究組PRL(184.77±51.33)μIU/mL，對照組PRL(177.28±45.18)μIU/mL，兩組間比較差異無統計學意義(P=0.73P=0.53)。研究組于第3周加用阿立哌唑后，在第4周時兩組間PRL檢測開始出現差異(研究組215.14±46.98，對照組351.41±61.56，P值<0.001)，研究組至12周末時PRL(164.54±69.26)μIU/mL基本與基線期(151.97±64.66)μIU/mL相等(P=0.435t=0.785)。而對照組第2周后PRL持續增高，第4周末時明顯異常[(351.41±61.56)μIU/mL]，但第8、12周檢測PRL相比較變化不大。各時點PRL變化見表1。

表1 兩組各時間點PRL評分結果比較(μIU/mL)

2.2 兩組其他不良反應TESS量表測定結果 研究組在聯用阿立哌唑后PRL明顯低于對照組，TESS量表測定不良反應的出現率與對照組基本無差異。但是兩組間不良反應的構成存在差異，見表2。

表2 兩組TESS癥狀比較(例,%)

3 討論

PRL的分泌受下丘腦-垂體漏斗結節多巴胺(DA)的直接抑制性調節，DA拮抗劑使PRL分泌增強。阻斷結節漏斗DA通路的D2受體,可以刺激PRL大量分泌。到目前為止，所有臨床療效明確的抗精神病藥物均有一定程度的中樞多巴胺D2受體親和力?？咕癫∷幬镆鸶呙谌樗匮Y主要與下丘腦多巴胺受體阻斷有關，而利培酮作用機制主要是以5-HT2A和D2受體特異性的聯合拮抗、5-HT2A和D2受體高親和力為特征。利培酮阻斷中腦-邊緣系統和中腦-皮質多巴胺通路D2受體產生抗精神病效應[4]。同時還阻斷結節-漏斗通路的D2受體，降低了DAD2受體對PRL釋放的抑制作用，引起高催乳素血癥[5-6]。抗精神病藥物引起高催乳素血癥時，在病情穩定的情況下，可考慮減小藥物劑量或更換藥物，但是如果病情不穩定，減藥或換藥可能會引起病情復發或加重，可以試用溴隱亭治療[7]。溴隱亭是目前國內外治療高催乳索血癥的首選藥物，治療的機制目前仍不明了，可能通過興奮垂體多巴胺D2受體而抑制催乳素分泌，基于這種作用機制有可能會加重原有精神疾病。溴隱亭常見不良反應如惡心、幻覺、頭暈、頭痛、鼻塞、便秘等，最嚴重的為體位性低血壓[8]，這些不良反應在抗精神病藥物中也會出現，因此會增加藥物不良反應的發生，而且臨床不易掌握，更會降低患者服藥的依從性。阿立哌唑是一個具有較高親和性的D2、5-HT1A受體部分激動劑和5-HT2A受體的拮抗劑。在DA高活性條件下，阻斷D2受體，在DA低活性條件下，表現出D2受體激動特性，既可上調多巴胺功能的不足，又可以下調多巴胺功能的亢進，在DA功能低下的狀況表現為激動作用，而在DA功能亢進的狀況下又表現為拮抗作用，是一種多巴胺遞質的穩定劑[9]。阿立哌唑既能拮抗抗精神病藥物對D2受體的阻滯作用，又能平衡DA、5-HT的功能，從而維持PRL自身負性短反饋調節機制的完整性，起到對抗抗精神病藥物所引起的高催乳素血癥[10-12]。有研究結果顯示，阿立哌唑可以顯著降低其他抗精神病藥導致的PRL水平[13]。本研究結果顯示，對照組PRL無降低，而研究組加用阿立哌唑后PRL明顯降低。另外，阿立哌唑也能夠原發性地抑制垂體前葉PRL分泌,可治療抗精神病藥所致高催乳素血癥。在本研究中，對照組使用利培酮4周后藥物加至(4.30±0.62)mg/d，PRL較基線期明顯升高，而第8周末和第12周末PRL變化不大，顯示具有一定的的劑量相關性，與韓小虎等[14]研究基本一致。研究組加用阿立哌唑后，在第4周檢測PRL(215.14±46.98)，到12周末檢測PRL(164.54±69.26)，與基線期相比較差異無統計學意義(P=0.435，t=0.785)，這與陳海支[15]等研究基本一致?？梢钥闯鲈诤喜⑿┝堪⒘⑦哌蚝罂梢越档屠嗤翽RL血清濃度，與葛旭峰等[16]一些研究[17]基本一致。

在研究中也可以看到，利培酮聯合阿立哌唑和單一使用利培酮兩組之間TESS的副反應發生率無明顯差異(χ2=3.12,P=0.077)，與楊永秀等[18]研究基本一致。研究組小劑量聯合使用阿立哌唑并未增加副反應的發生率，特別是錐體外系副反應。研究組肌強直的發生率(8.57%)低于對照組(28.13%)，這可能和阿立哌唑5-HT2A受體親和率高，能促進紋狀體和前額皮質中DA的釋放，從而減輕錐體外系癥狀有關[8]。而且阿立哌唑利培酮合使用用后起到協同作用，藥物優先作用于中腦邊緣系統，而非錐體外系運動系統，因此使一些相應的副反應發生率減少。在研究中還發現，研究組的體重增加(8.57%)發生率明顯低于對照組(34.38%)，利培酮增加體重的機制涉及多方面因素。PRL在脂肪沉積和脂肪動員中也是主要作用激素之一，利培酮導致高PRL可以刺激進食中樞，增加飲食是導致體重增加的因素之一。阿立哌唑作用機制是選擇性地阻斷腦內多種遞質，對5-HT2A受體阻滯作用大于D2受體，解除了5-HT2A對多巴胺的抑制作用，在DA 功能低下時,則起刺激作用，這樣可有效地拮抗利培酮對D2受體的阻滯作用,從而維持PRL自身負性短反饋調節機制的完整性,起到治療高催乳素血癥的作用，阿立哌唑能夠有效地降低服用利培酮所導致的高催乳素水平,故可降低服用利培酮所致的體重增加[19]。

綜上所述，阿立哌唑對于利培酮導致的催乳素升高有一定的控制及治療作用。而且在一定限度內兩藥聯用并無增加副反應的風險。本研究限于樣本量小，研究條件限制，無法進行血藥濃度監測，僅從臨床層面做出對照研究，希望廣大同仁進行更深入探究，以更好地指導臨床工作。

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