復方骨肽致藥物不良反應文獻分析

王素平，劉萬銀，廖長虹

0 引言

復方骨肽注射液是在骨肽注射液的基礎上與全蝎提取液采用現代生物工程技術制成的復方肽類制劑。含有有機鈣、磷、無機鈣、無機鹽、微量元素及骨形成蛋白(BMP)、骨原性生長因子(BDGF)、轉化生長因子(TGF-B)、成纖維細胞生長因子(FGF)等多種骨生長因子以及全蝎多肽提取物鎮痛肽、鎮痛抗炎肽(spp)，具有調節骨代謝和生長作用，能參與骨鈣的吸收和釋放，促進骨痂和新生血管的形成和抗炎鎮痛作用，療效明顯優于骨肽注射液，總有效率達95%以上[1]，臨床主要用于治療風濕、類風濕性關節炎及各種骨病等。近年來，骨肽注射劑所致不良反應(ADR)在臨床中有系統性報道[1]，但復方骨肽較骨肽注射劑用于臨床較晚，國內有關復方骨肽所致ADR多為個案報道，尚未檢索到系統性研究報道。本文對國內近年來關于復方骨肽所致ADR的個案報道進行系統分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以復方骨肽(復方骨肽注射液、注射用復方骨肽)為關鍵詞，檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數字化期刊全文庫及手工在百度、谷歌等檢索相關資料及各論文參考文獻目錄，年限為1994-2013年，語種為漢語。

1.2 文獻納入及排除標準 根據我國ADR因果關系評價標準，所有納入文獻的個案報道均為肯定或很可能，藥物用法用量、溶媒、給藥途徑等均符合藥物說明書的要求。排除：①非病例報道；②個案報道資料不全；③重復報道。

1.3 方法 查閱上述文獻中有關復方骨肽致ADR的病例，統計分析文獻年份，患者年齡、性別、用法用量及配伍輸液、過敏史、ADR出現時間、ADR的類型、主要臨床表現及治療愈合等，進行分類統計分析。

1.4 統計方法 計數資料采用百分數表示，采用χ2檢驗進行統計學分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究文獻 共檢索到與復方骨肽相關的ADR文獻15篇[2-16]，其中2005年1篇、2006年1篇、2007年1篇、2009年2篇、2010年4篇、2011年1篇、2012年4篇、2013年2篇。結果表明，隨著復方骨肽在臨床應用的廣泛，ADR的安全性越來越被臨床關注。

2.2 性別分析 在25例患者中，男14例(56%)，女11例(44%)，經檢驗差異無統計學(P>0.05)，見表1。說明ADR的發生與患者性別無關，這與文獻報道骨肽注射液致ADR不一致[1]。

2.3 年齡分布分析 25例患者中，年齡最大81歲，最小15歲。按按<18歲、19～39歲、40～69歲、≥70歲分類，結果表明，40～69歲患者更易發生ADR，經檢驗差異有統計學意義(P<0.05)，見表1，可能因為使用復方骨肽的患者群以40～69歲為主。

2.4 發生時間分析 25例首次發生ADR的最短時間為5 min，最長為用藥第25天，其中6～30 min時發生ADR明顯高于其他時間(P<0.05)。

2.5 用法用量分析 25例患者中，單次用藥量30～225 mg，溶媒體積100 mL的3例(12%)，250 mL的15例(60%)，500 mL的7例(28%)，濃度為0.12～0.9 mg/mL。以5%葡萄糖注射液為溶媒的10例(40%)，0.9%氯化鈉注射液的11例(44%)，5%葡萄糖氯化鈉注射液的4例(16%)，經檢驗以5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液為溶媒的ADR發生率差異無統計學意義(P>0.05)，說明復方骨肽致ADR與用藥溶媒種類無關。

表1 復方骨肽致ADR的性別、年齡分布(例)

表2 復方骨肽致ADR的發生時間分布(例，%)

2.6 ADR類型及臨床表現 本文納入的25例病例中，有過敏史者5例，確認無過敏史者12例，過敏史不詳者8例。但25例患者的ADR主要為變態反應，主要表現：①過敏性休克，臨床表現為呼吸急促、口唇發紺、大汗淋漓、面色蒼白、血壓下降以及胸、腹、腰部劇痛。甚至呼吸、心搏驟停等，部分患者伴有惡心、嘔吐、發熱、皮疹等癥狀。②類過敏休克反應，臨床表現為突發的心慌、胸悶、呼吸困難、惡心、嘔吐、煩躁不安，但血壓正常或稍降低，未有顯著循環衰竭及意識障礙。③皮膚變態反應，臨床表現為全身或局部蕁麻疹，皮疹或面色潮紅等。按累積全身器官分類，可累積中樞神經、呼吸、消化及心血管等系統，見表3。

表3 ADR構成與臨床表現(例)

2.7 典型病例

2.7.1 變態反應[8]患者，女，42歲，入院診斷：右雙踝骨折，右下脛腓分離。手術后為促進骨折愈合，給予5%葡萄糖注射液500 mL+復方骨肽注射液10 mL，靜脈滴注，qd。5 d后患者全身瘙癢，皮疹，全身有散在紅色丘疹，考慮為復方骨肽注射液所致變態反應，用復方骨肽注射液，并給予地塞米松磷酸鈉注射液l0 mg肌內注射，馬來酸氯苯那敏40 mg，tid，po。過敏反應物無明顯改善，且有加重趨勢，給鹽酸異丙嗪25 mg肌內注射。次日加用鹽酸西替利嗪10 mg，bid，po；復方甘草酸苷片50 mg，tid，po；爐甘石洗液外涂患處；10%葡萄糖酸鈣20 mL和維生素C 1.0 g，qd，靜脈滴注；地塞米松磷酸鈉注射液10 mg肌內注射，qd。次日查房，患者全身皮疹開始消退，停用地塞米松磷酸鈉注射液，仍用10%葡萄糖酸鈣20 mL和維生素C 1.0 g，qd，靜脈滴注，10 d后患者全身皮疹消退，恢復正常。該患者復方骨肽注射液用法用量均符合說明書要求，臨床表現為典型的藥物變態反應，臨床應用應嚴格篩選用藥人群，對有過敏體質人群慎用。

2.7.2 消化道不適[5]患者，男，41歲，入院診斷：趾骨骨折，給予復方骨肽注射液225 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，用藥前患者未感不適，輸液后出現寒戰、惡心、嘔吐等癥狀，停藥后惡心、嘔吐等癥狀明顯好轉。該患者復方骨肽注射液用量超說明書最高限，輸液后出現消化道不適，可能與不合理使用有關，建議應嚴格按照說明書規定的用法用量，減慢輸液速度，以預防消化道不適。

2.7.3 中樞神經系統、呼吸系統損害[2]患者，女，81歲，入院診斷：腰部椎骨骨折，給予復方骨肽注射液 5 mL(75 mg)加入5%葡萄糖氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，qd。第1次輸液10 min，約40 mL時，患者突發神志不清、呼吸困難、口唇紫紺，急查體：血壓70/30 mmHg，聽診雙肺布滿哮鳴音，立即停止輸液，給予腎上腺素0.5 mg皮下注射，地塞米松注射液10 mg，im，10%葡萄糖注射液250 mL加喘定注射液0.25 g，ivgtt，持續吸氧，20 min后，癥狀逐漸改善，2 h后癥狀消失，血壓回升。老年性患者，機體免疫力明顯下降，且多伴有心臟等基礎疾病，臨床用藥過程中應給予心電監護，密切監測生命體征的變化。

2.7.4 心血管系統損害[12]患者，男，43歲，入院診斷：右膝關節退行性改變，在腰硬聯合麻醉下行右膝關節鏡下關節清理術，術后給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+復方骨肽注射液20 mL靜滴，滴速為50滴/min，約5 min后患者出現呼吸急促、心率加快、胸腹部疼痛、大汗淋漓癥狀。立即給予更換輸入液體(5% GS 250 mL)及輸液器，盡量減少進入體內的藥量；即測血壓110/70 mmHg，急查心電圖示：心率86次/min；同時給予吸氧、心電監護，測得值為8.9 mmol/L，護士給予患者及家屬做好解釋工作，以緩解他們的緊張情緒，配合醫護人員治療。經過積極處理，1 h后患者生命體征平穩，癥狀緩解。該病例20 mL復方骨肽注射液溶于100 mL溶媒中，濃度為2.5 mg/mL，輸液速度約為2.5 mL/min。誘發心臟系統不適可能為稀釋溶媒體積小，輸液速度較快，使單位時間內進入體內的藥物濃度較高，建議復方骨肽注射液應由小劑量開始增加，滴速不宜過快，同時配備急救藥品以備搶救使用。

2.8 ADR的治療和轉歸 25例復方骨肽所致的ADR經對癥治療后臨床癥狀均基本得到緩解，無死亡病例報道。皮膚變態反應，停藥后給予口服抗組胺藥(氯苯那敏、異丙嗪、賽庚啶等)即可治愈；過敏休克及類過敏休克反應，停藥，吸氧，給予腎上腺素，酌情給予糖皮質激素(地塞米松)及抗組胺藥等對癥治療后好轉；消化道不適，停藥即可基本消失；心血管不適，停藥，心電監護、注意觀察患者生命體征，同時對患者進行必要的心理輔導。

3 討論

骨肽為新鮮或冷凍的豬或胎牛四肢骨經高科技生物技術提取的骨活性物質精制而成,內含各種骨生長因子及多種骨修復所需的無機元素、微量元素及復合肽類活性物質，復方骨肽注射液是在骨肽注射液的基礎上與全蝎提取液采用現代生物工程技術制成的復方肽類制劑。復方骨肽的肽類有較強的抗原性，臨床反應可能是由于此蛋白多次輸入體內產生抗體，再次輸入后發生遲發性3型變態反應，引起發熱；也可能因為復方骨肽成分復雜，除含有有機鈣磷、無機鈣、無機鹽、微量元索、氨基酸等，也含有抗原性較強的多肽類骨代謝因子，個體耐受性不同，可能引起變態反應[1]，同時可能因為此藥為動物組織提取物，存在一定的過敏源，能引起敏感體質患者發生過敏反應[5,17]。根據第26期國家藥品不良反應中心《藥品不良反應信息通報》通報，復方骨肽注射液發生不良反應較為突出，其各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏、過敏樣反應、發熱、寒戰等，嚴重者可出現過敏性休克；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、胸悶、喉水腫等。此外，復方骨肽注射劑不良反應/事件還有消化系統損害，表現為肝功能異常；血液系統損害，表現為粒細胞減少。近年來研究發現，復方骨肽所致不良反應多由不合理使用引起，主要在未按照說明書推薦的用法用量使用。復方骨肽中蝎毒的副作用包括呼吸麻痹，對心血管有興奮作用，有可能是引起心動過速和呼吸困難癥狀的原因，正因其毒性作用，因此有一定的劑量相關性，劑量過大，出現不良反應的幾率可能增大。

本研究結果顯示，復方骨肽ADR的發生率與患者性別及溶媒種類無關；多發于中年(40～64歲)，可能因為本研究中所檢索到的復方骨肽ADR多用于外科骨折患者，而青少年及老年發生外科骨折的幾率較低；說明書指出，復方骨肽靜脈滴注，一次60～150 mg，1次/d，15～30 d為1個療程，未指出選用溶媒的種類和體積，本研究納入文獻報道復方骨肽的單次用藥量小于60 mg的3例，大于150 mg的2例，溶媒體積有100、250、500 mL，濃度為0.12～0.9 mg/mL，說明臨床藥物用量并沒有完全按說明書要求。可到目前為止,復方骨肽注射液說明書中藥物溶媒體積及種類、輸液速度等未作修正，建議生產企業應進一步完善說明書，加強上市后的安全監測，規范藥品在臨床的合理使用，以減少藥品不良反應的發生。

ADR臨床表現主要為變態反應，尤以類過敏休克反應常見(52%)，表現為突發的心慌、胸悶、呼吸困難、惡心、嘔吐、煩躁不安，但血壓正常或稍降低，未有顯著循環衰竭及意識障礙，故在用藥前務必仔細詢問過敏史，包括藥物、食物、花草接觸史、家族過敏史及既往過敏疾病史等，對某些過敏體質患者建議做藥物過敏皮試試驗，在用藥過程中更需加倍小心ADR的發生。ADR發生時間最短為首次用藥5 min，最遲為連續用藥25 d后，提示復方骨肽所致ADR為遲發型，因此，建議從首次用藥到用藥結束均需警惕ADR的發生。鑒于復方骨肽說明書中未指出溶媒種類及體積，考慮葡萄糖注射液pH呈弱酸性，藥物中含有有機鈣磷、無機鈣、無機鹽及氨基酸等，建議使用0.9%的氯化鈉注射液溶解此藥。在25例ADR中經相關性對癥治療后均可好轉，無死亡病例。藥品說明書中未指出，老人和兒童用藥尚不明確，鑒于兒童骨再生能力強，兒童用藥安全尚不明確，且說明書中沒有針對兒童的用法用量，因此建議兒童應盡量避免使用該藥。

本研究納入病例僅為25例，病例數目較少，且各個案報道由于觀察者的認知誤差可能引起統計分析存在一定偏倚，因此，準確結果應選擇大規模、大樣本量進行調查分析。但在現有證據下，筆者建議臨床使用復方骨肽須注意：①用藥前須仔細詢問過敏史，對有過敏體質患者須加倍小心，但對無過敏體質也應警惕過敏反應的發生；②嚴格按照說明書規定的用法用量，切勿隨意增加用量，嚴格控制輸液速度；③復方骨肽成分復雜，避免與其他藥物混合使用，合并使用其他藥品可出現嚴重不良反應，同時，建議控制與其他藥物輸液時間間隔，防止發生配伍變化，影響藥效甚至產生ADR；④復方骨肽致ADR以遲發型變態反應常見，最遲持續用藥25 d后，因此建議用藥期間持續關注ADR的發生；⑤了解ADR的臨床特點，一旦出現ADR，應及時停藥并進行對癥處理，達到用藥安全有效。

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