ABO血型不相容肝移植的研究現況及進展

王 鏹 綜述，楊洪吉 審校

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院器官移植中心，四川 成都 610072)

肝移植是指通過手術植入一個健康的肝臟到患者體內，使終末期肝病患者肝功能得到良好恢復的一種外科治療手段。1963年美國醫生Starzl等［1］報道了第一例肝移植手術，此后肝移植被醫學界公認為治療終末期肝病的有效手段。1985年，法國《chirurgie pédiatrique》較早報道了ABO血型不相容肝移植［2］，之后在世界范圍內開展日漸增多并取得了很大進步，但一直存在頗多爭議，因其大多是緊急情況實施，可以挽救更多終末期肝病患者，而又由于相對于血型相容肝移植術后并發癥較多，更容易導致移植物丟失。目前，ABO血型不相容肝移植已成為當今研究的重要課題，現就其研究現狀及進展作一篇綜述。

1 ABO血型不相容肝移植的適應證

對于慢性乙肝肝功能衰竭病例，Ju等［3］曾將97例相應肝移植病例分為ABO血型相同組、相容組、不相容組三組并做了回顧性分析，觀察術后受體的排斥反應發生率、感染、血管并發癥、膽道并發癥，ABO血型相同組分別為 8.6%、20.7%、3.4%、6.9%，ABO血型不相容組分別為35%、60%、20%、30%(P＜0.05)，ABO血型相容組分別為10.5%，26.3%、5.3%、10.5%(P＞0.05)。此外，對于原發性肝細胞性肝癌，Matsuno等［4］報道了8例肝細胞癌患者行ABO血型不相容活體肝移植的病例，術后2例死亡，其余6例至隨訪結束時均存活。林建華等［5］對6例為肝癌患者的ABO血型不相容肝移植病例做了回顧性分析，術后6例最長生存時間達52個月，其余5例除1例死亡外，均健康存活。以上報道均說明在一定條件下乙肝終末期肝病及肝癌患者的ABO血型不相容肝移植可行。關于肝癌患者行肝移植手術，國際上有“米蘭標準(Milan criteria)”，中國有“杭州”標準，但也有報道超出這些指導標準的病例在ABO血型不相容肝移植后取得了良好效果。Nakamura等［6］報道了1例病例超出了米蘭標準行ABO血型不相容原位肝移植手術，患者存活了7年。關于小兒終末期肝病，雖然Hussein等［7］報道了ABO血型不相容兒童肝移植術后血清TGF-β1、IFN-γ、IL-2水平顯著高于ABO血型相容或相同肝移植患者，T1淋巴細胞聚集危險度增加，面臨更大的移植排斥的風險，但Jian等［8］對 MEDLINE等數據庫的ABO血型不相容肝移植的報道進行了系統性回顧和Meta分析，顯示ABO血型不相容與相容的兒童肝移植在1、3、5、10年生存率方面差異均無統計學意義。這說明ABO血型不相容肝移植對于兒童而言是安全有效的。Gelas等［9］也報道了5例ABO血型不相容肝移植在34個月的調查期內均未發生移植物丟失且健康存活。由于ABO血型不相容肝移植術后需抗排斥反應藥物治療，于是對于一些終末期肝病并發有與肝移植術后藥物治療有交叉的疾病如免疫系統疾病等的特殊病例，術后相關治療也同時治療了并發性疾病，行ABO血型不相容肝移植后患者的康復效果較好。Sanefuji等［10］報道了1例ABO血型不相容肝移植治療乙肝肝硬化伴發嚴重自身免疫性溶血性貧血病例，術后2年患者肝臟和血液方面各指標均正常。此外，對于有肝移植指針并伴發自身免疫性疾病的特殊病例，ABO血型不相容肝移植也應持較積極態度。Yamada等［11］報道了1例特發性嗜酸性粒細胞增多癥引起膽道閉鎖的兒童行ABO血型不相容活體肝移植的病例，患兒在術后4年健康存活。Castro等［12］報道了1例因氟烷引起暴發性肝衰竭而行ABO血型不相容肝移植病例，術后5年隨訪肝臟酶學指標正常。這說明對于氟烷類藥物引起暴發性的肝功能衰竭行ABO血型不相容肝移植，術后效果良好。

2 ABO血型不相容肝移植術后并發癥及處理

2.1 排斥反應 對于ABO血型不相容肝移植術后的排斥反應的防治，是其成功的關鍵所在，尤其是ABO血型不相容肝移植術后抗體介導的排斥反應(antibody-mediatedrejection，AMR)是近年來關注的重點。關于ABO血型不相容肝移植的發病機理，Takeda等［13］將抗體介導的排斥反應的發生過程分為2個階段:早期階段(術后14天以內)和晚期階段(術后14天以后)，他認為早期階段AMR的發生是ABO血型抗原系統相關的抗原抗體反應的結果，而后期階段AMR則是由于感染引起的。為減輕排斥反應，Uchiyama等［14］報道了ABO血型不相容的活體肝移植采用術中脾切除聯合術前血漿置換、利妥昔單抗治療的方法取得良好效果。Markiewicz-Kijewska等［15］曾報道了用免疫吸附的方法應用于ABO血型不相容肝移植的病例，術后無任何急性排斥反應表現且術后20、26個月兩例受體存活且肝臟功能正常。Saliba等［16］也報道了類似病例，采用了免疫吸附治療和4倍免疫抑制劑治療，且術中保留脾臟，術后沒有發生急性體液或細胞排斥反應的病例。以上報道均說明免疫吸附治療對于降低ABO血型不相容肝移植術后排斥反應發生機會、延長移植物存活時間有積極意義。關于ABO血型不相容肝移植術后脾切除是有爭議的，術后脾切除可以減少排斥反應的發生，但另一方面又增加了患者術后感染的機會。Takeda等［17］報道了1例ABO血型不相容肝移植術中切脾之后發生脾切除術后兇險性感染的病例。另外，Raut等［18］對37例ABO血型不相容活體肝移植病例分為脾切除組與未行脾切除組，并做了回顧性分析，結果顯示對于兩組病例，術后8周內所有病例體內的ABO血型相關IgG抗體、IgM抗體滴度均無顯著性差異。這說明對于術前按相關方法應用了利妥昔單抗處理的ABO血型不相容肝移植患者而言，術中切脾并不會為患者帶來術后更好的治療效果包括免疫相關的益處。根據相關研究，活體肝移植病例中的脾臟組織活檢經過流式細胞儀處理分析顯示，脾臟細胞內部并沒有抗血型抗體，于是大多數ABO血型不相容肝移植病例是沒有切除脾臟的［19］。因此，術中是否切脾應權衡各個方面利弊，綜合考慮。

2.2 免疫抑制的副作用 由于ABO血型不相容肝移植術后的加強免疫抑制治療，降低了免疫細胞及時清除對腫瘤細胞的免疫監視作用，因此對于肝癌患者行ABO血型不相容肝移植可能存在相應不足。Miyagi等［20］報道了14例行 ABO血型不相容肝移植的肝癌病例，其中5例應用加強免疫抑制劑治療180天，結果其5年無病生存率明顯低于其他的應用免疫抑制劑的病例組。另外，加強抑制免疫治療引起的感染如巨細胞病毒感染、活動性肺結核對患者術后康復的不良影響也引起了關注。Yamanouchi等［21］對72例成人活體肝移植做了回顧性分析，其中的ABO血型不相容肝移植與巨細胞病毒感染的關系經過單變量分析和多變量分析均存在相關性。Imai等［22］對1222例活體肝移植受體做了回顧性調查，并對ABO血型不相容肝移植與術后活動性肺結核的發生的相關性進行了統計學分析，其結果P=0.0003。因此認為，應該對有潛在發生肺結核可能的受體在移植前使用預防性抗結核治療。對于ABO血型不相容肝移植術后免疫抑制劑治療引起的的骨髓抑制，Ahmed等［23］報道了1例由于藥物過量引起急性暴發性肝功能衰竭，行ABO血型不相容肝移植，術后7年診斷患有治療導致的慢性骨髓單核細胞性白血病，經治療后緩解。對于ABO血型不相容肝移植而言，由于免疫抑制劑應用的特殊性，術后治療過程中應警惕骨髓抑制及其嚴重并發癥的發生。

3 ABO血型不相容肝移植的應對策略

3.1 受體交換 對于活體肝移植而言，由于供、受體之間的多為血緣親屬，血型不相容幾乎不可避免。然而，通過供體移植物的互換是避免肝移植ABO血型不相容的一種方法。Hwang等［24］報道了16例活體肝移植的供體移植物互換，交換前情況為:6例A型→B型，6例B型→A型，1例A型→O型，1例A+O(雙受體)→B型，1例O型→AB型，1例O型→A型，均為血型不相容;交換后情況為:6例A型→A型，6例B型→B型，1例O型→O型，1例A+O(雙受體)→A型，1例A型→AB型，1例O型→B型，術后16例病例中供體均存活，受體中16例有15例受體存活。以上報道說明，受體交換的形式對于克服肝移植的血型不相容是有積極意義的。受體交換也可能擴大了肝移植的倫理學問題，另外也需要至少兩組的多受體群，且可能需要多臺肝移植手術同時進行，難度較大，再者，等待協調移植物互換延長了受體等待時間。

3.2 拼湊移植物 Song等［25］報道了相應病例，1例受體接受了ABO血型不相容的活體肝臟修剪的肝右葉及ABO血型相容的尸體肝臟左葉的一部分(ABOi-MRL+ABOc-LLS);另外2例受體接受了ABO血型不相容或相容的活體肝臟的兩片肝左葉或左側肝段(ABOi-LL+ABOc-LLS;ABOi-LL+ABOc-LL)。所有受體在術后9.5月后均存活，6例供肝功能均正常。上述報道提示的方法對克服肝移植的ABO血型不相容提供了新的有效途徑，但實際操作中也有諸多問題存在，例如供體拼湊也存在倫理學問題，以及需至少2臺肝移植手術同時進行則增加了手術的復雜性和難度，但是上述方法為肝移植的ABO血型不相容提供了新的有效應對策略。

4 結語

雖然ABO血型不相容肝移植仍面臨諸多問題，但其在各方面取得的進步不僅挽救了更多終末期肝病患者的生命，而且使更多的終末期肝病患者的生存質量發生了根本性提高、生存時間得到了顯著延長。隨著ABO血型不相容肝移植相關研究的發展和深入，肝移植手術將可以為越來越多的終末期肝病患者所接受，ABO血型不相容肝移植術后并發癥尤其是排斥反應的防治仍將成為今后研究的熱點。

［1］Starzl TE，Marchioro TL，Vonkaulla KN，etal.Homotransplantation of the liver in humans［J］.Surg Gynecol Obstet，1963，117:659-676.

［2］Otte JB，de Hemptine B，Moulin D，et al.Liver transplantation in children［J］.chirurgie pédiatrique，1985，26(5):261-273.

［3］Ju WQ，Zhou J，He XS，etal.Clinical efficacies of ABO-incompatible adult livertransplantation［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2011，91(36):2558-2560.

［4］Matsuno N，Iwamoto H，Nakamura Y，et al.ABO-incompatibleadult living donor liver transplantation forhepatocellular carcinoma［J］.TransplantProc，2008，40(8):2497-500.

［5］林建華，周杰，張起帆，等.ABO血型不相容肝移植術的可行性［J］.中國組織工程研究與康復，2011，14(44):8196-8198.

［6］Nakamura Y，Hama K，Iwamoto H，et al.Long-term recurrence-free survival after livertransplantation from an ABO-incompatible living donor for treatmentof hepatocellular carcinoma exceedingmilano criteria in a patient with hepatitisB virus cirrhosis:a case report［J］.Transplant Proc，2012，44(2):565-569.

［7］Hussein MH，Hashimoto T，AbdEl-HamidDaoud G，et al.Pediatric patients receiving ABO-incompatible living related livertransplantation exhibit higher serum transforming growth factor-β1，interferon-γ and interleukin-2 levels［］J.Pediatr Surg Int，2011，27(3):263-268.

［8］Wu JA，Ye SY，Xu XF，et al.Recipient outcomes after ABO-incompatible liver transplantation:a systematic review and meta-analysis［J］.PLOSONE，2011，6(1):16521.

［9］Gelas T，McKiernan PJ，Kelly DA，et al.ABO-incompatiblepediatric liver transplantation in very smallrecipients:Birmingham＇s experience［J］.Pediatr Transplant，2011，15(7):706-711.

［10］Sanefuji K，IkegamiT，NagataS，et al.End-stage livercirrhosis with severe autoimmune hemolytic anemia，treated by blood type-incompatible living donor livertransplantation:a case report［J］.2011，43(5):2087-2089.

［11］Yamada Y，Hoshino K，Shimojima N，et al.Idiopathic hypereosinophilic syndrome in a case with ABO-incompatible liver transplantation for biliary atresia complicated byportal vein thrombosis［J］.Pediatr Transplant，2010，14(5):49-53.

［12］Castro L，Yarur A，Segovia R，et al.Accomodation process:ABO-incompatible liver transplantation.Report of one case［J］.Rev Med Chil，2009，137(8):1061-1065.

［13］Takeda K，Tanaka K，Morioka D，et al.Pathogenesis in ABO incompatibleliver transplantation:a clinicohistologicalevaluation of four patients［J］.Clin Transplant，2010，24(6):747，751.

［14］Uchiyama H，Mano Y，Taketomi A，et al.Kinetics of anti-blood type isoagglutinin titers and B lymphocytes in ABO-incompatible livingdonor liver transplantation with rituximab andplasma exchange［J］.Transplantation，2011，92(10):1134-9.

［15］Markiewicz-KijewskaM，Kaliciński P，Teisseyre J，et al.Liver transplantation with ABO incompatible graftunder immunoadsorption protocol--case report［J］.AnnTransplant，2010，15(4):68-71.

［16］Saliba F，Icha P，Azoulay D，et al.Successful long-term outcome of ABO-incompatible liver transplantationusing antigen-specific immunoadsorption columns［J］.Ther ApherDial，2010，14(1):116，123.

［17］Takeda K，Morioka D，Kumamoto T，et al.A survival case of ABO-incompatibleliver transplantation complicated with severepreoperative infection and subsequent overwhelming postsplenectomy infection［J］.Transplant Proc，2009，41(9):3941-3944.

［18］Raut V，Mori A，Kaido T，et al.Splenectomy does not offer immunological benefits in ABO-incompatible liver transplantationwith a preoperative rituximab［J］.Transplantation，2012，93(1):99-105.

［19］Kawaguchi Y，Tashiro H，Amano H，et al.ABO-blood type incompatibleliving donor liver transplantation in a patientwith Budd-Chiari Syndrome secondary to essential.thrombocythemia［J］.Hepatol Res，2009，39(5):520-524.

［20］Miyagi S，Kawagishi N，Sekiguchi S，et al.The relationship between recurrences and immunosuppression on living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］.Transplant Proc，2012，44(3):797-801.

［21］Yamanouchi K，Eguchi S，Takatsuki M，et al.Management of cytomegalovirus infection after living donor liver transplantation［J］.Hepatogastroenterology，2012，59(113):231-234.

［22］Imai S，Ito Y，Hirai T，et al.Clinical features and risk factors of tuberculosis in living-donor liver transplant recipients［J］.TransplInfect Dis，2012，14(1):9-16.

［23］Ahmed F，Osman N，Lucas F，et al.Therapy related CMML:a case report and review of the literature［J］.Int JHematol，2009，89(5):699-703.

［24］Hwang S，Lee SG，Moon DB，etal.Exchange living donor liver transplantation toovercome ABO incompatibility in adult patients［J］.Liver Transpl，2010，16(4):482-490.

［25］Song GW，Lee SG，Hwang S，etal.Dual living donor liver transplantation with ABO-incompatible and ABO-compatible grafts to overcome small-for-size graftand ABO blood group barrier［J］.Liver_Transpl，2010，16(4):491-498.