呼吸機相關性肺炎診治新進展

鄧 磊 綜述，梁宗安 審校

(四川大學華西醫院呼吸科，四川 成都 610041)

呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)指氣管插管或氣管切開患者在接受機械通氣48小時后發生的肺炎。撤機、拔管48小時內出現的肺炎，仍然屬于VAP。呼吸機治療是重癥監護病房最常使用的搶救治療措施之一。日益增多的呼吸衰竭患者，大多需要呼吸機治療達到改善呼吸功能，從而挽救生命的目的。可是，隨著呼吸機的使用不斷增多，與之相關的VAP的發生率也在逐年增加。根據患者人群的不同，VAP的患病率在6%～52%，國外資料報道病死率為20% ～71%［1］。并發VAP的患者在ICU的住院時間和總住院時間均明顯延長，住院費用明顯增加。2013年中華醫學會重癥醫學分會發布了最新的VAP診斷、預防和治療指南，旨在對我國ICU內機械通氣患者VAP的診斷、預防和治療方面的管理達成共識。本文通過對該指南的分析，以及結合國內外近幾年關于VAP診治的研究進展，作如下綜述。

1 VAP的診斷

VAP的診斷標準尚不統一，目前的診斷方法主要依據兩方面內容:一是根據患者的病史、體格檢查、影像學檢查判斷是否存在肺炎;二是結合是否有明確的病原學證據。可是，由于臨床表現、影像學檢查缺乏特異性，同時，由于多種病原學檢測方法，如氣管內吸引、經纖維支氣管鏡采樣、血培養和胸腔積液培養、盲法支氣管肺泡灌洗等［2］，目前尚無統一標準，因此，導致診斷的困難性。而目前較明確的診斷金標準，即肺組織的活檢培養，由于其有創性、臨床操作取材的困難性，以及患者和家屬的依從性較差，導致臨床上很難進行及時的操作，為早期診斷和治療帶來困難。不過，根據現有的研究證據，VAP的診斷仍然主要依據臨床表現、影像學檢查及病原學證據。而近年來一些與感染相關的生物標志物檢測可提高臨床對感染的識別，其對VAP的診斷意義值得關注。

1.1 臨床診斷 ①胸部X射線影像可見新發生的或進展性的浸潤陰影。②同時滿足以下至少2項內容:體溫＞38℃或＜36℃;外周血白細胞計數＞10×109/L或＜4×109/L;氣管支氣管內出現膿性分泌物，需除外肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、肺栓塞等疾病。

1.2 病原學診斷 病原學的診斷包含兩個方面的內容:一是標本的留取;二是檢測方法的選擇。從標本的留取來看，主要涉及氣管導管內吸引(endotracheal aspiration，ETA)、經氣管鏡保護性毛刷(protected specimen brush，PSB)，以及經氣管鏡支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)三個方面內容。ETA操作簡便，取樣快、費用低為其優點，但由于容易出現上氣道內細菌的污染，導致結果特異性差異較大。PSB和BAL為有創性操作，但正因如此，其特異性較ETA更高。目前有研究表明，通過PSB和BAL留取標本做定量培養的病原學診斷方法，較ETA更準確［3］。從檢測方法的選擇來看，主要涉及氣道分泌物定量培養及分泌物涂片檢查。定量培養對于VAP的診斷敏感性、特異性均較高，但培養耗時較長，不利于VAP的早期診斷和指導初始抗菌藥物的選擇。分泌物的涂片雖然敏感性和特異性較定量培養低，對疑診VAP的患者其病原學診斷參考價值有限，但有研究顯示分泌物涂片仍然能夠達到80%的敏感性和特異性［4］。

結合以上分析，目前對于VAP的病原學診斷標準為:滿足以下4項內容中任一項結果:①ETA定量培養分離細菌菌落計數≥105CFU/ml;②PSB定量培養分離細菌菌落數計數≥103CFU/ml;③BAL定量培養分離細菌菌落數計數≥104CFU/ml;④陽性的膿液或血定量培養結果［5］。

1.3 生物標志物檢測 C反應蛋白(CRP)是一種由肝臟合成的急性反應蛋白，一般在感染開始4～6小時后增高，血漿CRP水平可以反映機體感染的嚴重程度［6］。動態監測VAP患者的CRP變化，有助于指導抗菌藥物的使用。可作為VAP嚴重程度的生物標志物監測方法之一。但由于CRP在非感染性疾病中也常升高，因此其對于VAP的特異性較低。降鈣素原(PCT)近幾年在臨床上的應用非常廣泛。其作為一種炎癥反應的指標，在感染早期即迅速增高，且半衰期較長，可以作為診斷肺炎的生物標志物。目前已有大量研究結果證實，PCT可用于社區獲得性肺炎(CAP)的診斷，但目前有關HAP的相關研究相對較少。Duflo等［7］首次觀察了血清及BALF中PCT對VAP的診斷價值，研究發現VAP患者血清PCT濃度明顯高于非VAP患者。但由于缺乏高質量的RCT研究，目前尚無證據證實PCT有助于 VAP 的診斷［8，9］。1，3-β-D 葡聚糖(BG)和半乳甘露聚糖(GM)目前已作為臨床上診斷侵襲性真菌感染的重要生物標志物。對于伴有真菌感染的VAP患者，BG和GM可作為臨床參考指標。但目前研究僅限于有免疫功能抑制的患者，對于免疫功能正常的患者尚無更多證據［10，11］。

2 VAP的治療

VAP在臨床工作中的重點在于預防，其次才是治療。高齡患者、入住ICU時間長、機械通氣時間長、未留置胃管、床頭未抬高、神志昏迷、使用糖皮質激素等均是可能導致VAP發生的危險因素。通過對器械、操作、藥物等環節的監管，可有效的預防VAP的發生。可是即便如此，VAP的患病率、病死率仍在逐年增加。對于VAP的治療，也逐漸成為醫務工作者需要關注的焦點。目前針對VAP的治療，主要包括抗生素治療、免疫治療、物理治療及營養支持治療四個方面內容。現逐一闡述如下。

2.1 抗生素治療 VAP根據發生時間的早晚，分為早發性VAP(early-onset pneumonia，EOP)和晚發性VAP(late-onset pneumonia，LOP)。早發性 VAP是指氣管插管4天內發生的VAP;而晚發性VAP指氣管插管5天后發生的VAP。有研究報道:兩種VAP的發生機制、致病菌和預后是有所不同的［12，13］。EOP 多為敏感菌，常由于氣管插管時將病原菌帶入到下呼吸道，以及誤吸所引起，常見菌多為咽部常駐菌，如:肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等;而LOP多為耐藥菌，常由于胃、十二指腸定植菌的逆行、誤吸或移位引起，常為院內耐藥菌，以G－菌多見，如:銅綠假單胞菌、產ESBL的腸桿菌、不動桿菌等。由于兩種VAP的病原菌特點不同，臨床抗生素的治療選擇也就存在差異。EOP開始給予經驗性抗感染治療時，結合患者VAP特點、機體免疫情況，可選擇敏感的單藥抗感染治療，而無需選擇廣譜抗生素治療，這樣可很好的降低藥品費用、并且減少耐藥性的發生。而LOP開始給予經驗性治療時，多選擇廣譜抗生素，以確保療效，以及減少誘導耐藥菌產生的機會［14］，若考慮存在多重耐藥菌，可考慮聯合用藥治療。對于抗生素的使用時間，推薦一般療程為7～10天，若患者抗感染效果不佳、存在嚴重的免疫功能缺陷，以及多重耐藥菌的感染，可適當延長抗感染治療時間。

2.2 免疫治療 免疫功能紊亂是導致病原體直接入侵引起嚴重感染的重要發病機制。孫成棟等［15］發現醫院獲得性肺炎患者Thl/Th2細胞免疫失衡、Th2細胞優勢和抗炎反應過度是加重肺部感染的重要原因。因此加強免疫調理和免疫干預成為治療VAP患者嚴重感染的一個重要手段。而目前臨床上使用較多的烏司他丁等免疫治療藥物，在針對VAP的治療中，可明顯抑制炎性介質的釋放，改善嚴重感染引起的患者細胞免疫功能低下及免疫失衡，保護炎性介質對機體損傷，促進機體重要臟器功能的恢復［16］。

2.3 物理治療 VAP患者物理治療的核心內容是通過物理的方法促進下呼吸道分泌物的引流，促進肺部感染的控制。常用的物理方法包括床頭抬高、體位引流(俯臥位通氣等)、震動排痰(震動排痰儀、動力床等)、呼吸鍛煉(咳嗽訓練)等。床頭抬高早在1999年由Drakulovic等［17］提出對于VAP的預防有重要作用。其后美國胸科學會及加拿大重癥監護試驗中心及疾病控制與預防中心也提出床頭抬高30°～45°可有效預防VAP，尤其對于腸內營養患者，可減少胃內容物反流導致的誤吸發生。但隨后也有相關研究［18］證實床頭抬高45°與25°對VAP的發病率沒有明顯差異，同時，也有研究［19］指出多數患者無法耐受持續床頭抬高45°，但至少可以證實床頭抬高可有效降低VAP的發病率。而對于俯臥位通氣，早期的RCT研究證實了其有效性，不過最新的研究［20］對其卻提出了質疑，認為俯臥位通氣相對于仰臥位通氣，不能降低VAP的發病率及病死率。而震動排痰及呼吸鍛煉，目前已有多項研究［21］證實其可降低VAP的發病率。最后需要提出的是，美國健康促進研究所的研究［22］顯示對于機械通氣的患者，進行每日喚醒可直接降低VAP的發病率，這在物理治療當中也是尤其重要的內容。

2.4 營養支持治療 VAP患者在嚴重感染等因素的作用下，出現全身代謝功能的紊亂，營養狀況迅速下降，免疫功能受損，更進一步導致感染的難以控制，形成惡性循環。給予危重呼吸衰竭患者短期合理營養支持能改善患者營養狀態及免疫功能，為提高危重患者的搶救成功率提供有效的方法和手段［23］。從營養支持的途徑來看，胃腸道營養更符合生理狀態，為首選的營養支持途徑。早期給予腸內營養，可有效維護腸道黏膜屏障功能、防止腸道菌群的易位。但是由于上呼吸機患者很容易出現腹脹、反流等情況的發生，所以行腸內營養的同時，需要注意胃內容物的反流誤吸導致肺炎加重的可能。

綜上所述，VAP的診治包含內容較多。診斷方面主要依據患者病史、臨床表現、影像學檢查、實驗室檢查、病原菌的檢測，以及相關生物標志物的檢測。治療方面主要采取抗生素治療、免疫治療、物理治療及營養支持治療。面對VAP患病率、病死率的逐漸增加，醫務工作者應該作好早預防、早診斷、積極治療的準備，切實做好VAP的防治工作，從而降低VAP的病死率。

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