大劑量氨溴索對胸部術后肺的保護作用

姚景春，張羽捷

(1.山西醫科大學，山西太原 030001;2.山西省腫瘤醫院，山西太原 030013)

隨著醫學技術的發展，手術患者年齡增大，手術時肺部保護也迅速發展。盡管臨床上肺部保護方法有多種，保護藥物各異，但是由于手術時間的不確定或術中麻醉插管的損傷等因素，仍存在術后肺部發生并發癥的潛在危險，尤其是老年患者。近年來隨著對術后肺部并發癥機制的了解，一些學者建議用大劑量氨溴索對術后肺部并發癥進行防治，以減輕術后肺部損傷。事實證明，該法對肺部保護有所裨益。本文就部分文獻對常見的圍手術期肺部損傷機制，大劑量氨溴索的肺部保護效果及保護機理綜述如下。

1 常見的圍術期肺部損傷機制

創傷和感染是胸部手術術后肺部并發癥最常見的危險因素。隨著醫療技術的提高，控制感染能力增強，患者年齡、免疫力、基礎疾病等間接因素與術后并發癥的相關性更加突出。

1.1 手術局部的損傷因素

開胸手術造成的“人工開放性氣胸”，使原有的平衡狀態被破壞，然后出現縱膈擺動及反常呼吸;麻醉的插管導致局部的免疫平衡打破及自我保護機制的減弱;當行單肺通氣時，肺容積減少，功能殘氣量減少;術中、術后因全身麻醉顯示體液相對不足而晶體液補充相對過多或肺葉切除術后局部損傷［1］，均會導致肺水腫的發生，而肺水腫直接影響肺的氣體交換，并且易導致肺部感染。術后疼痛或肺葉切除術后直接影響呼吸而導致肺功能不全，繼而可能造成不可逆的肺損傷。

1.2 炎癥與抗炎平衡

手術本身是一個機體受到創傷的過程，創傷與炎癥反應是互為促進因素。當機體受到手術創傷時，機體會發生全身性的應激反應，并會形成全身性炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。同時，機體會生成抗炎介質而形成抗炎反應綜合征(Compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。此時 SIRS 與 CARS 是平衡的［2］。當此平衡被打破時，CARS中錯綜復雜的細胞因子網絡、大量炎癥介質被釋放，引發瀑布效應，引起肺組織的損傷，肺水腫，嚴重時發生急性肺損傷，發展到嚴重階段就變成了急性呼吸窘迫綜合征。研究發現，各種炎細胞產生的血小板活化因子和甲狀腺C細胞來源的降鈣素原(Procalcitonin，PCT)在此中發生重要作用［3］。

1.3 氧化及抗氧化平衡

機體正常情況下各種氧自由基與氧自由基清除物如超氧化物歧化酶(SOD)處于平衡狀態。當機體接受手術創傷時，平衡會被打破。巨噬細胞被激活后釋放的化學因子激活中性粒細胞而產生大量O2、H2O2等，引起氧中毒急性肺損傷。炎性因子、免疫因子、細菌等均可激活巨噬細胞，啟動呼吸爆發，生成大量的氧自由基，參與創傷、缺血再灌注、炎癥反應等疾?。?］。

1.4 代謝失衡

當機體受損時，肺泡數量及肺毛細血管減少，可導致肺泡局部酶的質與量的改變。肺表面活性物質(Pulmonary surfactant，PS)中 SP－A(SP即 Surfactant protein，表面活性物質結合蛋白)可降低肺表面張力，對肺的炎癥及防御過程起重要的作用［5］。在胸部手術時此物質的產生及代謝發生異常，均會加重肺部并發癥。

2 大劑量氨溴索的作用機制

2.1 促進肺泡表面活性物質合成和釋放的作用

大劑量氨溴索能更好地激活肺表面活性劑系統而刺激肺表面II型細胞的合成和釋放PS。主要機制為，通過刺激膽堿－磷脂酰轉移酶并增加其活性而促進PS的合成，或通過對肺泡巨噬細胞溶酶體內磷脂酶A的活性的抑制而對肺泡磷脂酶的代謝調節作用來實現［6］。

2.2 抗炎、抗氧化作用

研究表明，大劑量氨溴索可抑制細胞因子、炎癥介質的產生及炎性細胞的遷移、趨化［7］。此過程主要是通過減少炎性因子、花生四烯酸等代謝物和對炎細胞趨化、脂質過氧化物組織等的抑制作用來實現的。也有研究者［8］認為，此過程是通過對細胞內鈣離子的影響而抑制中性粒細胞的激活過程來實現的。氨溴索具有抗氧化作用，機制可能是消除體內外組織細胞產生的氧自由基，阻止氧化和嗜中性粒細胞蛋白水解組織毒性的作用，以及對蛋白酶C和吞噬細胞的抑制。對照實驗研究表明，用大劑量氨溴索組體內SOD的含量較對照組明顯增高［9］。

2.3 藥物協同作用

大劑量氨溴索對頭孢噻吩、氧氟沙星、紅霉素等多種抗生素具有協同作用，可能機制是其可以提高抗生素肺組織/血漿濃度比值和影響細菌細胞膜的活性。研究表明，使用大劑量氨溴索的患者，肺部感染率明顯降低，抗生素使用時間明顯縮短［9］。

2.4 其他作用機制

據報道，氨溴索還具有抗組胺作用，可不同程度降低氣道高反應性;影響神經元的鈉通道的而具有局麻作用;刺激呼吸道纖毛活動而增強黏液清除能力等。

3 肺的保護作用的可能機理

氨溴索最初作為黏液溶解劑用于促進痰液的排出，主要作用于呼吸道分泌細胞，治療呼吸系統疾病。近年來，其臨床應用更加廣泛，特別是大劑量氨溴索對胸部術后肺的保護作用被日益重視。對于胸部手術的保護作用主要體現在大劑量依賴性和有效地防治術后肺部的并發癥的發生，增強全身的抵抗能力，縮短住院天數。

3.1 劑量依賴性

大量研究表明，氨溴索的治療效果和其使用的劑量呈現一定的正相關性，并且其強大的抗炎抗氧化、促進PS合成分泌等作用只有在大劑量時才表現的更突出更明顯。Severina等［10］研究發現，只有大劑量時氨溴索才對鳥苷酸環化酶的活性有抑制作用。國內外研究表明［2］，大劑量氨溴索對術后肺的保護作用明顯優于常規劑量。

3.2 減少肺部并發癥

大劑量氨溴索可以明顯防治術后肺水腫、肺部感染、ARDS、低氧血癥、呼吸衰竭等并發癥。主要通過痰液的稀釋溶解使痰液容易排出，通過抗氧化作用減少氧自由基的生成及其對細胞的損傷，通過抑制炎性細胞及其因子的釋放并增加抗炎因子的釋放而發揮強大的抗炎作用等來實現的。另外，還可通過促進肺表面活性物質的合成，而減輕術后肺不張的發生。羅偉彬等［11］通過對68例肺部手術患者，給予氨溴索治療，分為150 mg組與30 mg，2次/d組，結果表明，150 mg組患者咳嗽程度、痰液咳出程度、痰量等明顯優于30 mg組，差異有統計學意義(P＜0.05);術后肺部并發癥明顯發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

4 大劑量氨溴索使用的局限性

大劑量氨溴索可能使尿液酸化，尿酸代謝受阻，增加尿路結石風險［12］。也有研究者［13］認為大劑量氨溴索可以增加肺灌注，肺部滲出增加。另外，據國家藥品監測中心對氨溴索的不良反應報道，主要有過敏反應、呼吸困難、過敏性休克等，這與使用劑量不存在相關性。由于氨溴索與堿性藥物、中藥制劑的用藥配伍禁忌，臨床使用需要單獨泵入或輸注前后沖管。

綜上所述，氨溴索對肺有很好的保護作用。不論是呼吸系統內科疾病，還是急性肺部損傷或胸部手術術后肺的保護作用，均有良好的效果，特別是大劑量使用時。由于其與多種抗生素的協同作用，可以減少術后抗生素的臨床應用。但是，目前氨溴索使用劑量的選擇上和使用具體時間上尚無統一規范標準，國內外對各劑量的臨床應用及作用機制均處于研究探索階段。大劑量氨溴索的臨床應用主要集中于急性呼吸系統疾病，如ALI、ARDS等及胸部手術圍術期的應用，但其療效與劑量的相關性也需進一步大樣本及前瞻性研究予以驗證。

［1］ Ytzen D，van der Werff YD，van der Houwen HK，Heijmans PJ，et al.Postpneumonectomy Pulmonary Edema.A Retrospective Analysis of Incidence and Possible Risk Factors［J］.Chest，1997，111(5):1278-1284.

［2］ 王軍宇，李春盛.全身炎癥反應綜合癥與代償性抗炎反應綜合癥及多器官功能障礙綜合征［J］.中國急救醫學，2003，35(232):97-99.

［3］ Fadok VA，Bratton DL，Konowal A，et al.Macrophages that have Ingested Apoptotic Cells in Vitro Inhibit Proinflammatory Cytokine Production through Autocrine/Paracrine Mechanisms Involving TGF-beta，PGE2，and PAF［J］.J Clin Invest，1998，101(4):890-898.

［4］ 邢玉坤，張 偉.中性粒細胞呼吸爆發的產生機制及其炎癥效應［J］.基礎醫學與臨床，2004，24(1):1-6.

［5］ Hartshorn KL.Role of Surfactant Protein A and D(SP-A and SP-D)in Human Antiviral Host Defense［J］.Front Biosci(Schol Ed)，2010，2(1):527-546.

［6］ Wirtz HR.Effect of Ambroxol on Surfactant Secretion and Synthesis in Isolated Type II Alveolar Cells［J］.Effect of Ambroxol on Surfactant Secretion and Synthesis in Isolated Type II Alveolar Cells，2000，54(7):278-283.

［7］ Su X，Wang L，Song Y，et al.Inhibition of Inflammatory Responses by Ambroxol，A Mucolytic Agent，in a Murine Model of Acute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide［J］.Intensive Care Med，2004 ，30(1):133-140.

［8］ Park NH，Han ES，Lee CS.The Inhibitory Effect of Ambroxol on Respiratory Burst，Degranulation and Cytosolic Ca2+Change in Degraded Immunoglobulin G-activated Neutrophils.Pharmacol Toxicol［J］.Pharmacol Toxicol，1999，84(2):81-87.

［9］ 張 清，袁世熒.大劑量氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征患者抗氧化能力的影響［J］.臨床麻醉學雜志，2004，20(3):135-137.

［10］ Severina IS，Bussygina OG，Pyatakova NV，et al.Ambroxol as an Inhibitor of Nitric Oxide-dependent Activation of Soluble Guanylate Cyclase［J］.Eur J Pharmacol，2000，407(1 －2):61-64.

［11］ 羅偉彬，吳國棟，彭學鋒.不同劑量鹽酸氨溴索對肺部手術患者肺部并發癥的影響［J］.藥物與臨床，2013，10(1):71-72.

［12］ Drewa T，Wolski Z，Gruszka M，et al.Uric Acid Plasma Level and Urine pH in Rats Treated with Ambroxol［J］.Acta Pol Pharm，2007，64(6):565-567.

［13］ 劉 君，崔 飛.大劑量氨溴索在微創胸外科術后的臨床應用效果［J］.實用醫學雜志，2006，22(16):1930-1931.