一例腎功能損害患者使用地高辛的藥學監護

朱 勤,陸小兒

0 引言

地高辛是臨床常用的強心苷類藥物，主要用于治療各種急、慢性心功能不全，控制伴有快速心室率的心房顫動、心房撲動患者的心室率及室上性心動過速等，療效肯定。由于其治療安全范圍小，一般治療量已接近60%的中毒劑量，而且對強心苷的敏感性個體差異較大，多種因素都可以誘發或加重地高辛中毒。地高辛主要經腎臟排泄，在腎功能正常時，半衰期為36 h；但在腎功能損害時，半衰期可增加至87～110 h。肝腎功能越差，中毒發生率越高[1]。本文通過對1例腎功能損害患者使用地高辛的藥學監護，探討臨床藥師在實際工作中如何結合患者特點，對使用地高辛的腎功能損害患者進行個體化的藥學監護，從而保障其治療效果及用藥安全。

1 病例資料

患者，女，82歲，體重56.5 kg，既往有“高血壓病”病史40余年，“慢性腎炎”病史10年，“心房纖維性顫動”病史10余年，患者于10年前勞累后感胸骨后疼痛，呈壓榨樣，持續約5 min，休息并口服“救心丸”后可緩解。5年前來我院住院，行冠脈造影檢查顯示：LAD、LCX普遍變細，局部狹窄90%，回旋支近段60%、中段90%，左室后支95%，RCA植入CYPHER 2.75 mm×28 mm支架1枚。術后長期口服阿司匹林、阿托伐他汀、美托洛爾、纈沙坦。術后未再出現胸痛，但遇天氣變化或活動后易出現胸悶、氣促，對癥治療后可緩解，1周前患者再次于活動后出現胸悶、氣促，伴咳嗽、痰液粘稠不易咳出及雙下肢凹陷性浮腫，于2013年1月20日入住我院心內科治療。體檢：T 36.5 ℃，P 90次/min，R 18次/min，BP 152/72 mmHg，患者神志清，精神軟，兩肺呼吸音粗，右肺可聞及哮鳴音，心律不齊，第一心音強弱不等，雜音未聞及，腹部平軟，無壓痛及反跳痛。血常規：WBC 5.4×109/L，N 54.6%，紅細胞3.17×1012/L，血紅蛋白103 g/L。血生化：肌酐236 μmol/L，尿酸410 μmol/L，尿素13.5 mmol/L，肝功能正常。血BNP 478 ng/mL。肌鈣蛋白正常。尿常規：潛血+，尿蛋白陰性。心電圖示：心房顫動。心臟彩超：雙側心房增大，左室內徑正常，上限左室壁整體運動稍減低，二尖瓣瓣緣略厚伴輕中度反流，三尖瓣瓣緣略厚伴中度反流。中度肺高壓。左室收縮功能降低EF 0.47。入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，冠脈支架植入術后，心力衰竭，心功能Ⅲ級；②心房顫動；③高血壓病；④慢性腎炎；⑤慢性腎功能不全；⑥上呼吸道感染。

2 治療方案及藥學監護

2.1 主要治療過程 患者冠脈支架植入術后長期口服阿司匹林、阿托伐他汀、美托洛爾、纈沙坦，入院后繼續服用上述藥物，針對患者活動后出現胸悶、氣促，伴咳嗽、痰液粘稠不易咳出及雙下肢凹陷性浮腫癥狀。入住心內科后給予以下治療：呋塞米片利尿；地高辛片改善心臟功能及控制心率；布地奈德混懸液、氨溴索霧化吸入，頭孢克洛膠囊抗炎；百令膠囊、腎復康膠囊保護腎功能。治療過程中密切監測地高辛血藥濃度(C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及血鉀變化，見表1。

表1 患者地高辛血藥濃度、腎功及血鉀監測結果

患者于2月4日出院，出院時患者無胸悶、胸痛，無發熱咳嗽。查體：兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率：80次/min，雙下肺未聞及明顯心律不齊，未聞及雜音，雙下肢浮腫消退。出院后于2月12日復查地高辛血藥濃度為 1.52 ng/mL。

2.2 地高辛的藥學監護

2.2.1 評估治療方案的合理性 根據 2007 年中國慢性心力衰竭診斷治療指南，慢性心力衰竭(CHF)的治療常規包括聯合使用三大類藥物，即利尿劑、β受體阻滯劑和ACEI或ARB。為了進一步改善癥狀和控制心率，地高辛應該是第4個聯用藥物。2012年歐洲心臟學會《急性和慢性心力衰竭診斷和處理指南》也指出[2]：對于已經應用β受體阻滯劑、ACEI或ARB類藥物、醛固酮受體拮抗劑仍存在持續心力衰竭癥狀的患者，可應用地高辛，同時，該指南指出，心力衰竭伴房顫的患者，推薦地高辛作為除β受體阻滯劑外的二線藥物，以控制對β受體阻滯劑療效不佳的患者的心室率。該患者目前診斷為心力衰竭Ⅲ級伴房顫，可以使用地高辛。

2.2.2 計算地高辛個體化劑量 地高辛血清治療窗濃度范圍我國目前尚未統一。《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010年版)規定為0.50～2.00 μg/L[3]，而《內科學》中為0.10～2.00 μg/L[4]。國內有學者提出將地高辛的治療濃度定為0.5～1.5 μg/L較為合適[5]。由于沒有研究顯示較高的地高辛血清濃度會產生明顯療效，因此，制定地高辛血清濃度宜選擇較低數值，以避免地高辛中毒。高鈣血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、缺血性心臟病缺氧、高齡、低體重、腎功能減退等因素可降低地高辛的耐受性，因此，即使患者血藥濃度在正常范圍內，也容易出現中毒現象。高齡伴腎功能不全患者，在計算群體藥代動力學參數時，地高辛的維持濃度為1.0 ng/mL時比較安全。根據該患者的年齡、血肌酐濃度情況，若要維持濃度為1.0 ng/mL，地高辛理論維持劑量應該為0.064 5 mg/24 h[6]。

R=CLd×CP/F=(0.88Ccr+0.33BW)× CP/F

R={0.88×0.85×[(140-Age)×BW]/(0.818×Scr)+ 0.33BW}×CP/F

其中，R為給藥速度，CLd為藥物清除率，CP為靶濃度，F為生物利用度，Ccr為肌酐清除率，Scr為血肌酐濃度。

患者入院時(1月20日)，醫生給予地高辛0.125 mg，qd。為避免地高辛中毒，24日藥師建議地高辛減量至0.062 5 mg，qd，醫生采納地高辛減量，考慮到地高辛1/4粒不易掰開，醫生將醫囑改為0.125 mg，qod。患者按此劑量服用，29日地高辛血藥濃度為1.81 ng/mL，2月18日(出院后)為1.42 ng/mL。地高辛主要經腎臟排泄，腎功能下降可延緩地高辛的排泄，使其 t1/2延長，易造成蓄積中毒，對伴有慢性腎功能不全的患者，必須定期評估腎功能，根據腎功能調整地高辛的用量。

2.2.3 關注地高辛血藥濃度監測時間 應準確掌握采血時間，需要關注以下幾點：①每日應用維持量地高辛的患者，一般需 5～6個t1/2才能達到穩態，腎功能正常患者至少需要7 d，在此之前處于逐漸上升階段，故此前測定的血藥濃度比穩態時的濃度低。而腎功能損害患者，由于地高辛的半衰期延長，達穩態的時間更長。②地高辛分布呈二室模型，中央室分布容積僅為外周室的1/10，6 h后才能從血液中向組織中完全分布。為了解中毒情況，應在用藥后6 h采集血樣，以測定峰濃度。③人體內約50%的地高辛與骨骼肌受體結合，運動可使地高辛與肌肉組織的結合增加，血藥濃度下降，故采樣前應適當休息。④地高辛經常與其他藥物聯合應用，因此，其在體內的血藥濃度變化情況就更加復雜。故在開始、調整和停止有相互作用的藥物時須監測地高辛濃度，并及時根據監測結果及臨床癥狀調整劑量，以保證患者安全、有效地使用地高辛。基于上述原因以及該患者目前出現腎功能不全，臨床藥師與主管醫生商討后確定采血日期，同時提醒護士應在服藥后6 h至下次服藥前安靜時抽取血樣。

2.2.4 審核當前用藥，注意可能存在的相互作用 地高辛與其他藥物合用時，常常由于藥物相互作用而使其血藥濃度出現波動，影響地高辛的療效，甚至出現中毒反應。本例患者使用抗菌藥物、抗高血壓藥、降脂藥等，臨床上應盡可能選擇對地高辛血藥濃度影響小的藥物，如美托洛爾、小劑量阿托伐他汀、纈沙坦[7-8]。由于患者入院后監測血壓較高，加用了硝苯地平控釋片。硝苯地平可改變地高辛的藥動學，使地高辛血藥濃度增加[7]，應適當調整地高辛的給藥方案，密切監測其濃度。

2.2.5 密切監測電解質 血鉀低于正常范圍時，心肌細胞 Na+-K+-ATP酶受到抑制，易促發強心苷的毒性反應[9]。鎂是Na+-K+-ATP酶的輔酶，低鎂可誘發或加重心肌細胞失鉀，提高心肌對洋地黃的敏感性。高血鈣本身可引起異位節律及傳導阻滯，若與洋地黃合用，可起協同作用，增加洋地黃的心臟毒性反應。總之，低鉀、低鎂、高鈣均可增強心肌對地高辛的敏感性。雖然尚未證實利尿劑能減少死亡率或住院率，但利尿劑能緩解呼吸困難和水腫，是 CHF治療的關鍵性藥物，臨床上常常使用髓袢利尿劑。本例患者使用呋塞米片進行治療。呋塞米片的主要不良反應是電解質紊亂，可以引起低鉀、低鎂血癥，從而誘發心律失常。使用該類藥物應密切監測電解質，尤其是血鉀，防止因出現低鉀血癥而加重病情。該患者在住院期間多次監測電解質情況，25日血鉀為3.2 mmol/L，立即予以氯化鉀緩釋片0.5 g/次口服，3次/d，29日升至正常(3.9 mmol/L)。

2.2.6 加強不良反應的監測 嚴密監測心率：地高辛可降低竇房結自律性而減慢竇性頻率，減慢房室傳導速度，主要用于控制患者靜息狀態時的心室率；美托洛爾緩釋片可阻滯β受體，抑制交感神經活性，減慢心率，主要用于控制患者運動等交感神經激活狀態時的心室率。此患者聯合使用地高辛和美托洛爾緩釋片控制心室率，治療的目標值為：將靜息狀態時的心室率控制在60～80次/min，運動狀態時的心室率控制在90～110次/min。經監測，該患者心室率在上述范圍內，控制較好。

觀察、詢問患者是否出現胃腸道不適、頭暈、視物模糊、黃視、綠視、心律失常等癥狀，以預防患者發生洋地黃中毒。由于地高辛用量及時減少，患者在住院期間及出院后1個月隨訪均未出現地高辛中毒，且地高辛血藥濃度在正常范圍內。

2.2.7 應加強患者及監護人的用藥教育 對使用地高辛的腎功能損害患者，藥師可以從以下方面對患者進行指導教育：①建立服藥的依從性：告知患者地高辛的治療量與中毒量很接近，服用地高辛時一定要遵照醫囑，按時、按量服用，不要隨意增加劑量及服藥次數。②觀察不良反應，強化自我預防：指導患者服用地高辛注意識別其中毒反應并及時報告醫師，服用地高辛后若有消化道癥狀(如惡心、嘔吐)、神經系統反應(如精神抑郁或錯亂)、視覺改變(如黃視、綠視)等，應立即來院就診或報告醫師。③許多藥物與地高辛有相互作用，就診時必須告知醫生正在使用地高辛，不得私自服用其他藥物。切勿擅自使用含鈣制劑或者含鈣保健品。④告知患者及監護人，目前地高辛的用法是隔天服用半粒，在早晨相對固定的時間服用，如果發生漏服，漏服時間超過24 h，則不必補服藥品，不可在下次服藥時加倍劑量服用，以免引起藥物中毒。⑤定期復查生命體征、腎功能、心電圖、血鉀水平、地高辛血藥濃度等。

3 討論

地高辛毒性較大，治療窗窄，影響因素多，容易發生中毒現象，且中毒時血藥濃度存在較大的個體差異，需要進行個體化給藥。影響地高辛血藥濃度的危險因素主要有年齡因素、體重因素、低鉀、高鈣血癥、藥物相互作用、肝腎功能減退及患者依從性等。臨床藥師以上述主要危險因素作為切入點，通過對1例慢性腎功能不全合并多種疾病的老年患者進行地高辛的個體化藥學監護，全程監測電解質平衡，基于地高辛的藥動學性質及患者的腎功能，協助醫生對地高辛的劑量及給藥間隔進行調整，利用藥學查房，針對該患者的疾病情況開展用藥教育，提供藥學服務等，減少或避免了地高辛中毒不良事件的發生，保障了安全有效的藥物治療。

參考文獻：

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