T淋巴細胞和NK細胞在慢性乙型肝炎病毒感染中的作用

梁 艷， 王 皓， 仲人前

(第二軍醫大學附屬長征醫院實驗診斷科，上海 200003)

中國人群乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)表面抗原陽性率約為7.18%，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者約2000萬[1]。CHB仍是嚴重危害我國人民健康的重大傳染病。大部分學者認為乙型肝炎患者肝細胞損傷的主要原因是機體對HBV表達產物產生免疫反應所致，并非HBV直接造成的[2]。因此，我們將就細胞免疫，尤其T細胞及自然殺傷(natural killer，NK)細胞在慢性HBV感染中作用的最新研究進展進行綜述，為乙型肝炎的診治提供新的思路。

一、HBV慢性感染宿主T淋巴細胞的免疫應答

(一)有效的T細胞應答是控制病毒感染的關鍵

人體感染HBV后，T細胞在特異性免疫應答中起關鍵作用。若T細胞通過有效的溶細胞或非溶細胞機制清除病毒，感染得到控制，反之病毒長期存在。乙型肝炎患者外周血CD4+T細胞數明顯低于正常對照，而CD8+T細胞數明顯高于正常對照，CD4+/CD8+比值顯著低于正常對照，表明感染者CD4+T細胞生成減少，導致特異性抗體產生不足，不能有效清除游離的HBV，造成病毒在體內持續存在并影響 CD8+T細胞活性;而CD8+T細胞的增加主要是抑制性T(suppressor T，Ts)細胞增加，Ts細胞能抑制免疫反應，從而使機體對HBV反應低下;Ts細胞增殖，加重了免疫抑制[3]。另一方面，細胞毒性 CD8+T細胞在病毒清除過程中發揮重要作用，一是通過細胞毒性作用清除病毒感染的肝細胞，二是在干擾素(interferon，IFN)和腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的作用下，減少 HBV 基因的表達和復制，發揮抗病毒效應。對于慢性HBV感染，針對外膜表位(183-191)的CD8+T細胞反應是最主要的。HBV DNA拷貝數越低的CHB患者對HBc18-27表位的反應性越強，表明針對核心抗原的T細胞反應在病毒控制中的作用至關重要[4]。宿主的HBV特異性細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)數量的不足影響對病毒的清除，從而導致HBV持續感染。Reignat等[5]發現，HBV慢性感染患者HBV表位特異性CTL缺失或低于正常水平。有證據表明，HBV慢性感染者以適應性免疫應答減弱為特征，表現為感染早期CD4+T細胞無效以及其后HBV特異性CD8+T細胞應答在數量和質量上的失效[6]。

多項研究表明輔助性T細胞1(T helper cell 1，Th1)和輔助性 T 細胞2(T helper cell 2，Th2)平衡在HBV感染的轉歸中起著重要作用。Th1細胞占優勢，傾向于發生急性自限性感染和HBV清除;而Th2細胞占優勢，傾向于發生持續的慢性HBV感染。T細胞亞群的調節紊亂是HBV在體內持續復制的主要原因。

(二)抗病毒CD8+和CD4+T細胞功能耗竭是造成HBV感染慢性化的重要因素

在HBV慢性感染過程中，機體抗病毒的T細胞應答不能有效地控制病毒復制，其原因主要是抗病毒CD8+和CD4+T細胞功能耗竭。T細胞功能耗竭主要表現為:T細胞表面抑制性受體，包括程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、T 淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(T cell immunoglobulin and mucin-domain 3 ，Tim-3)、CD244等表達明顯上調[7];CD8+T細胞抗病毒細胞因子的分泌減少，對受染靶細胞的殺傷受抑制，細胞凋亡增加;CD4+T細胞的細胞因子分泌減少，增殖功能受損等。PD-1是B7/CD28家族的重要成員，主要誘導表達在CD4+T細胞、CD8+T細胞、NKT細胞、B細胞以及活化的單核-巨噬細胞。PD-1/程序性死亡分子配體1(programmed death ligand-1，PD-L1)通過抑制T細胞的活化和增殖來負調控T細胞免疫應答，并在啟動和效應階段2個層次負調控B細胞免疫應答的強度和持續時間。CHB患者CD4+T細胞PD-1的表達水平與HBV DNA載量呈正相關，肝內HBV特異性CD8+T細胞亦表達高水平的PD-1，PD-1/PD-L1的上調與肝臟炎癥和丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)升高有關[8]，表明 PD-1/PD-L1 分子有望成為控制HBV慢性感染的潛在治療靶點。CHB患者抗原特異性T細胞表面Tim-3表達明顯增高，且與肝臟炎癥的嚴重程度呈正相關，與血漿IFN-γ的水平呈負相關[9]。有研究發現CHB患者存在凋亡相關基因Bim(Bcl-2 interacting mediator of cell death)介導的HBV特異性CD8+T細胞應答缺陷。HBV特異性CD8+T細胞表達高水平的Bim，同時CTLA-4的表達亦上調，并均與HBV病毒載量相關。體內外阻斷Bim介導的凋亡能恢復HBV特異性CD8+T細胞功能，阻斷CTLA-4介導的共抑制作用可減少Bim的表達[10]。一項有關CHB患者抗病毒治療的隊列研究顯示HBV DNA的抑制可以短暫地恢復HBV特異性CD8+T細胞數量，但不會改變其CTLA-4和Bim高表達的耐受表型。CTLA-4的阻斷使得外周血及肝內分泌IFN-γ的HBV特異性CD8+T細胞增殖能力增強[11]。

病毒特異性T細胞分泌免疫抑制性細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-10，抑制 IFN-α 的產生，促進漿樣樹突狀細胞的凋亡，減少抗原特異性CD8+T細胞數量。除了免疫抑制性受體和免疫抑制性細胞因子的作用外，調節性 T細胞(regulatory T cells，Treg)亦具有抑制天然和獲得性免疫、維持自我耐受的功能。CHB患者肝臟浸潤的CD4+CD25+FoxP3+Treg細胞數量明顯增高，且與HBV病毒載量呈正比[12];Treg細胞可抑制HBV特異性T細胞增殖，抑制CTL功能和IFN-γ分泌。抑制Treg細胞的功能可促進HBV核心抗原特異性CD4+T細胞的擴增[13]，表明肝內Treg細胞抑制CHB患者的抗病毒免疫反應。然而，Treg細胞的數量與血清ALT水平呈負相關，提示Treg細胞可發揮抗炎的效應[14]。

目前認為引起T細胞功能耗竭的因素很多，包括抗原暴露的水平、IL-10和轉化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)等抑制性細胞因子的作用及Treg細胞等。T淋巴細胞持續暴露于HBV抗原及高水平的抗原載量是引起細胞功能耗竭的主要因素。實驗性或干預性降低HBV病毒載量可部分恢復CHB患者T細胞的功能。因此，在病毒量很高的患者中反而抑制了HBV特異性T細胞的應答，尤其對于肝臟浸潤的T細胞。馮霞等[15]分析了CHB患者抗病毒治療前后對HBV抗原特異性T淋巴細胞的免疫應答，結果表明抗病毒治療后，患者對HBV特異性T細胞免疫應答有所增強，可能與HBV DNA的下降有關。

基于HBV慢性感染導致T細胞功能耗竭的最新研究，目前提出了一些新的免疫調節治療方法，包括采用抑制性受體的抗體或融合蛋白阻斷病毒特異性T細胞抑制性受體的功能，減少IL-10、TGF-β的產生，阻斷Treg細胞的免疫抑制作用等，但這些新的干預手段目前仍處于實驗階段。值得注意的是，新的免疫調節手段可能會打破機體免疫自穩的狀態，導致免疫病理損傷、自身免疫或對于新發感染免疫反應性不足等[16]。

(三)Th17細胞和濾泡輔助 T(T follicular helper，Tfh)細胞等新功能亞群在CHB的作用

Th17細胞是效應性CD4+T細胞的亞群，主要分泌 IL-17A、IL-17F、IL-22及 IL-21。IL-6和TGF-β可誘導Th17細胞的產生。研究報道Th17細胞在CHB患者的肝臟中浸潤，參與肝臟炎癥過程[17-18]。CHB患者肝內及循環中Th17細胞比例及血清IL-17水平明顯高于對照組，并與血清HBV DNA載量、ALT水平及肝臟的病理分期呈正相關。Th17細胞比例低或IL-17水平下降的患者預后更好，因此CHB患者Th17細胞可能導致免疫炎癥損傷和疾病進展[19-20]。在體外，IL-17促進樹突狀細胞和單核細胞的活化，增強促炎細胞因子 IL-1β、IL-6、TNF-α 和 IL-23 的表達[21]。IL-23是促進Th17細胞擴增的促炎因子，CHB患者血清和肝內IL-23表達水平明顯增高，且與組織學活動指數評分、HBV DNA載量、血清ALT和天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平呈正相關。此外，HBx蛋白通過細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)/核因子 κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路的活化，促進IL-23啟動子的活化，導致IL-23 表達水平增高[22]。

Tfh細胞是淋巴組織效應性CD4+T細胞中最重要的亞群，表面標志包括CXC趨化因子受體(CXC chemokine receptor type 5，CXCR5)、誘導性共刺激分子(inducible costimulator，ICOS)等。其功能是輔助B細胞產生抗體，并分泌IL-4、IL-10、IL-17和IL-21等細胞因子。IL-21可促進 B細胞增殖，刺激B細胞產生抗體，在e抗原血清轉換中起重要作用。最近研究表明HBV轉基因小鼠Tfh細胞可抑制HBV復制，有助于恢復HBV特異性T輔助細胞的功能。CHB患者Tfh細胞明顯增加，與抗乙型肝炎免疫反應的活化相關[23]。

NKT細胞是表達NK細胞標志的T淋巴細胞亞群。NKT細胞一方面通過自身分泌的細胞因子直接發揮抗病毒作用，另一方面通過活化其他免疫細胞進一步發揮抗病毒效應。CHB患者NKT細胞比例下降，但經過抗病毒治療后數量升高[24]。

二、HBV慢性感染宿主NK細胞的免疫應答

NK細胞在正常人肝臟含量豐富，在感染早期對于HBV的清除具有重要作用。目前研究認為他的作用取決于活化和抑制受體釋放的正、負性信號。主要的活化受體如NK細胞受體2D(natural killer cell group 2D，NKG2D)及天然細胞毒性受體——NK細胞蛋白46(natural killer cell protein 46，NKp46)在HBV感染過程中對NK細胞的功能起關鍵作用。不同NK細胞受體的基因多態性分析顯示，NKG2D受體(SNP rs2617160)多態性與漢族人群CHB易感性相關[25]。最近的研究結果顯示敲除肝細胞上多個NKG2D配體，能防止爆發性肝炎的發生[26]。IFN-α治療過程中NK細胞效應功能的提高與NKp46受體的表達有關[27]。乙型肝炎患者 NK細胞活化受體NKG2D和2B4表達明顯降低，影響NK細胞介導的細胞毒性和IFN-γ的產生。此外，CHB患者血清TGF-β1水平明顯增高，TGF-β1下調 NKG2D和2B4的表達，并且上調免疫耐受患者NK細胞p15和p21的表達，誘導NK細胞增殖周期阻滯，從而影響NK細胞效應功能。抗TGF-β1抗體可以在體外恢復NK細胞NKG2D和2B4的表達[28]。

NK細胞的活化機制包括細胞因子的刺激，如1型 IFN、IL-8、IL-12、IL-15 和 IL-18 等;抑制受體信號的減少，活化受體信號的增加，使NK細胞以抗原非依賴方式早期識別受染細胞，并通過釋放顆粒酶、穿孔素或腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配 體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)通路早期殺傷病毒感染的肝細胞。HBV感染過程中IFN-α誘導NK細胞TRAIL和IL-8表達增加，促進活化NK細胞募集到肝臟，誘導肝內T細胞TRAIL受體2的表達。因此NK細胞能控制肝內CD8+T細胞的應答。然而，調節肝內NK細胞富集的趨化信號仍有待進一步確證。Paust等[29]在小鼠模型中發現趨化因子受體CXCR6可趨化一群NK細胞到肝臟，并介導對病毒的長期記憶反應。此外，NK細胞分泌炎癥因子和趨化因子具有抗病毒活性，且募集炎癥細胞到感染部位。炎癥因子如 TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18在抑制病毒復制過程中起重要作用。已有研究證實IL-1β在宿主抗病毒防御過程中具有關鍵作用[30]。

NK細胞具有不同的亞群，發揮不同的功能。細胞毒性由CD56dimNK細胞介導，而CD56brightNK細胞主要分泌細胞因子。研究表明CD56dimNK細胞具有雙重功能，能在病毒刺激后幾小時產生大量的 IFN-γ[31]。CHB 患者 NK 細胞分泌 IFN-γ 和TNF-α減少，尤其 CD56dim亞群被嚴重抑制。Zhang等[32]和 Burt等[33]的研究顯示，正常人肝內NK細胞活化及細胞毒性增強，大多具有CD56bright表型;即使CD56dimCD16+的肝內NK細胞也表達更少的殺傷抑制受體(killer inhibitory receptor，KIR)，但研究結果仍需進一步確證。

在急性HBV感染早期，循環NK細胞數量及分泌IFN-γ和 TNF-α增加，有效控制HBV的復制。但隨著慢性感染的進展，NK細胞像T細胞一樣，在配體和細胞因子作用下產生耐受，限制其抗病毒活性[34]。研究顯示活化的HBV特異性T細胞表面死亡受體的表達上調，更有利于NK細胞的殺傷[35]。CHB患者NK細胞不能有效地發揮非溶細胞的抗病毒功能及促進T細胞反應的作用，可能與免疫抑制因子IL-10和TGF-β的分泌有關[34]。IL-10通過維持低反應性的表達NKG2A+Ly49－的NK細胞亞群的作用調節肝臟NK細胞功能。HBV通過調節漿樣樹突狀細胞-NK細胞的相互作用，導致NK細胞IFN-γ的分泌受損[36]。抗病毒治療可以部分恢復 CHB患者NK細胞分泌IFN-γ的功能，且與NK細胞受體2A(natural killer cell group 2A，NKG2A)的表達下調相關[37]。

綜上所述，CHB患者NK細胞功能受損的主要機制包括:(1)HBV改變NK細胞活化狀態，使抑制性受體(NKG2A)表達上調，活化性受體(CD16和NKp30)表達下調;(2)HBV下調肝細胞NKG2D配體的表達，抑制NK細胞溶解功能;(3)HBV上調NK細胞表面共抑制分子Tim-3的表達，抑制NK細胞功能[38];(4)HBV感染患者IL-10分泌增多，抑制NK細胞功能;(5)HBV抑制樹突狀細胞誘導的NK細胞功能。

目前有關NK細胞在CHB中的作用研究主要集中在NK細胞發揮病理作用的啟動或介導因素;NK細胞活化及抑制性受體的復雜網絡;細胞因子與病毒如何相互作用，共同調節肝損傷和病毒清除的信號通路等。在慢性HBV感染中，NK細胞介導肝臟病理損傷，進一步通過使HBV特異性T細胞功能缺陷而限制其抗病毒免疫應答。然而，由于NK細胞通過同樣的通路發揮重要的保護作用，因此不能完全阻斷這些效應的關鍵因子。例如，NK細胞通過TRAIL和NKG2D依賴途徑殺傷肝星形細胞，阻止肝纖維化[39]。肝內NK細胞分泌IL-22，減輕組織損傷[40]。最新研究還發現NK細胞在慢性HBV感染中具有防止腫瘤發生的作用[41]。因此，進一步研究的關鍵是明確NK細胞亞群在抗纖維化或肝臟保護功能中的重要作用。

三、展望

HBV感染被清除或持續進展主要是由感染病毒的量以及宿主的天然和獲得性免疫應答所決定。慢性HBV感染常由于不能有效產生Th1反應和針對HBV抗原免疫優勢表位的CD8+CTL引起。肝內HBV特異性CD8+T細胞不能完全清除HBV感染的肝細胞，卻能募集抗原非特異性炎性細胞，進而造成慢性炎癥和進展性肝纖維化。因此，這些反應間的相互作用及時效性仍需進一步探討。

在HBV感染過程中，除了檢測乙型肝炎血清學標志物及HBV DNA載量外，還應運用最新的技術檢測HBV特異性T細胞的數量和功能，T細胞抑制性受體和抑制性細胞因子的表達，NK細胞數量、活化抑制受體、亞群及功能等，更全面地評估乙型肝炎患者病毒載量與體內細胞免疫狀態的變化，更好地發揮檢驗醫學在HBV感染進展診治中的作用。

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