全身麻醉單肺通氣期間氧合狀況、肺內分流率和炎性反應的變化

李衛霞 ，劉鯤鵬 ，李 昭 ，宋 潔 ，曹妍婷 ，王 穩 ，劉德若 ，郭永慶 ，李成輝 ?

（1.中日友好醫院 麻醉科；2.胸外科，北京 100029）

單肺通氣（one-lung ventilation，OLV）是胸科手術中最常采用的一種通氣方式。在OLV時，部分肺動脈血流經非通氣側肺而未經氧合，可能導致潛在性低氧血癥[1]，目前臨床上關于OLV期間氧合狀況和肺血流灌注變化情況的相關資料仍較為有限[2，3]。此外，OLV期間由于一側肺萎陷和反復復張、通氣側肺潮氣量及氣道壓增高和潛在性低氧血癥等，均可導致機體炎性反應的發生[4，5]。促炎因子和炎癥抑制因子的相互平衡在維持機體正常穩態中發揮重要作用，但既往研究對于OLV期間促炎因子和炎癥抑制因子水平的變化情況仍存在諸多爭議[6～9]。本研究擬對在全身麻醉下實施側臥位單肺通氣的胸科手術患者進行研究，觀察在OLV期間患者氧合狀況、肺內分流率和炎性因子的變化，旨在進一步明確OLV對肺內分流率和炎性因子的影響，為改進OLV期間的呼吸策略、降低炎性反應和改善患者預后提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經本院倫理委員會批準，并由患者簽署麻醉知情同意書。擬在全身麻醉下實施側臥位OLV的胸科手術患者25例，男14例、女11例；年齡 39～81 歲，體重 69.6±12.8 kg（48～105kg），身高 165.2±8.6 cm（152～180cm）。 手術包括：肺楔形切除術4例、肺葉切除術11例、全肺切除術2例、食管癌根治術6例、縱膈腫物切除術2例、開胸手術10例、胸腔鏡手術15例。排除標準：ASAⅣ或Ⅴ級患者、心功能NYHA分級Ⅲ級或Ⅳ級患者、第一秒用力呼氣量 （FEV1）占預計值＜80%且FEV1/用力肺活量（FVC）＜0.7者、術前服用免疫抑制藥物患者、合并全身或肺部感染臨床征象的患者。

1.2 麻醉方法

所有患者均未應用術前藥物。入室后建立靜脈輸液通路，并于局麻下行橈動脈穿刺置管建立有創測壓通路，連接Detax-Omeda多功能監護儀連續監測有創收縮壓和舒張壓 （SBP和DBP）、心率（HR）、心電（ECG）及指尖血氧飽和度（SpO2），取穩定5min后的數值作為麻醉誘導前的基礎值。靜脈注射咪唑安定0.05mg/kg，芬太尼2～4μg/kg，異丙酚2～2.5mg/kg，羅庫溴銨0.6mg/kg行麻醉誘導，同時應用面罩進行純氧通氣。靜脈注射羅庫溴銨2min后開始進行雙腔氣管插管操作OLV，并用纖支鏡確定雙腔管位置正確，定位成功后行右側頸內靜脈穿刺并放置雙腔深靜脈導管。將患者擺放合適的側臥位手術體位后再次纖支鏡定位。雙肺通氣（TLV）期間通氣模式為間歇正壓通氣，FiO2為100%，潮氣量6～8ml/kg，調整呼吸頻率9～12次/min， 使呼氣末 CO2分壓在 35～45mmHg，手術醫生切皮時開始實施OLV，呼吸參數不變。術中持續輸注異丙酚4～6mg/kg/h，瑞芬太尼0.3～0.5μg/kg/min進行麻醉維持，間斷追加羅庫溴銨維持肌松。采用多功能腦電監測儀監測腦電雙頻指數 （BIS），調節麻醉深度維持BIS在40～60之間。根據液體損失量和失血量補液和輸血，維持血壓上下波動不超過基礎血壓的25%。術畢拔管指證：吸盡口、鼻、咽喉和氣管內分泌物，肌力完全恢復，咳嗽、吞咽反射活躍，自主呼吸恢復且呼吸頻率＜30 次/min，潮氣量＞300ml，SpO2正常。 充分吸氧后將患者轉運至麻醉恢復室 （PACU）。患者出PACU指證：（1）神志清楚，定向力恢復，能完成指令性動作；（2）無相關并發癥如惡心嘔吐、疼痛；（3）能做深呼吸和有效咳嗽，呼吸頻率和幅度正常，PaCO2在正常范圍，面罩吸氧PaO2不低于70mmHg，SpO2不低于 95%；（4）BP、HR 改變不超過術前靜息值20%，且維持＞30min。

1.3 觀察項目

患者入手術室后連續監測BP、HR和SpO2，記錄麻醉誘導前平臥位吸空氣（T1），麻醉誘導后側臥位時 OLV 前 （T2）、OLV 后 15min（T3）、OLV后 30min（T4）、OLV 結束時（T5）和保持側臥位恢復 TLV 后15min（T6）患者的 BP、HR、SpO2。記錄麻醉時間、手術時間、OLV時間以及OLV期間SpO2＜90%、臨時改雙肺通氣、通氣側肺加用PEEP等事件，記錄麻醉恢復室 （PACU）停留時間及PACU觀察期間出現SpO2＜90%、再次氣管插管事件。

1.4血樣采集及肺內分流率測定

分別于麻醉誘導前平臥位吸空氣時（T1）、麻醉誘導后側臥位時OLV前 （T2）、OLV后15min（T3）、OLV 后 30min（T4）、OLV 結束時（T5）分別抽取橈動脈血0.5ml行血氣分析，T2、T3、T4和T5時間點經頸內靜脈抽取中心靜脈血0.5ml行血氣分析（ABL80 血氣分析儀，Radiometer，丹麥），計算肺內分流率：Qs/Qt=（CcO2-CaO2）/（CcO2-CvO2）×100%， 其中 CcO2=（Hb×1.39×%Sata）+（PAO2×0.0031）；CaO2=（1.34 ×Hb ×%Sata）+（0.0031 ×PaO2）；CvO2=（1.34×Hb×%Satv）+（0.0031×PvO2）；SAO2為肺泡毛細血管血氧飽和度，近似認為等于動脈血氧飽和度；PAO2為肺泡氧分壓；PAO2=FiO2×（Pb-PH2O）-（PaCO2/0.8），FiO2為吸入氧濃度，Pb為大氣壓 （設為 760 mmHg），PH2O為 47 mmHg； 在吸入 100%氧氣時，CcO2=（Hb×1.39×%Sata）+（713-PaCO2/0.8）×0.0031；Hb： 血紅蛋白含量，CcO2：肺毛細血管血氧含量 （ml O2/dl血液），CaO2：動脈血氧含量（ml O2/dl血液），CvO2：混合靜脈血氧含量（ml O2/dl血液），SaO2：動脈血氧飽和度，PvO2：混合靜脈血氧分壓。近似認為混合靜脈血氧飽和度與中心靜脈血氧飽和度相等，動脈血均為橈動脈。

在T2、T4、T5時間點用一次性真空血清采血管取中心靜脈血3～4ml，待血樣完全凝固后低溫（4℃）保存送檢。采用3000g×10min進行低溫離心（KUBOTA 5922型，北京東迅天地醫療儀器有限公司），血清分離后保存在-70℃。采用酶聯免疫吸附 法 （Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）（Multiskan MK3 型酶標儀，Thermo公司，美國）測定炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10 的濃度。

研究中止的條件：OLV持續時間＜30min的手術患者、OLV期間雙腔氣管插管位置變動影響氧合或氣道峰壓需重新調整的患者被排除在本研究之外。

表1 患者的基本情況（x-±s）

1.5 統計學方法

應用SPSS15.0軟件對數據進行統計學分析。血流動力學資料的組內比較采用單因素方差分析和t檢驗，參數的相關分析采用Pearson相關系數分析。

2 結果

患者基本情況見表1。術中未出現SpO2＜90%、臨時改雙肺通氣、通氣側肺加用PEEP等情況。手術結束后在恢復室停留時間為81.7±54.0min，其中有 6 例（24%）患者出現 SpO2＜90%，無一例患者需要再次行氣管插管，研究中無病例排除現象。

與T1相比，T2～6時SBP、DBP和 HR顯著降低（均 P＜0.05）；與 T2相比，T3和 T4時 HR 顯著升高，T5、T6時HR變化無統計學意義，見表2。與麻醉前平臥位吸空氣的基礎值相比，OLV前、OLV期間、恢復TLV后各時間點SpO2均顯著升高。與OLV前相比，實施OLV 90min內SpO2均降低，且在OLV 30min達到最低，其中OLV 10min和30min的 SpO2變化有統計學意義 （P＜0.05）；OLV 90min至恢復TLV 15min期間SpO2高于OLV前，其中OLV 120min、恢復 TLV后 15min時SpO2變化有統計學意義（P＜0.05）。與恢復TLV后15min相比，OLV后60min之內SpO2有顯著降低，OLV 90min及之后SpO2變化無統計學意義，見圖1。

與T1相比，T2～5時間點pH值顯著降低，PaO2顯著增加；與T2相比，T3、T4和T5的PaO2顯著降低，T5時 PaO2顯著高于 T3和 T4，T3、T4之間無統計學差異；與T2相比，T3、T4的 Qs/Qt顯著增加，T5時 Qs/Qt顯著低于T3和T4。術中動脈血氣檢查結果和Qs/Qt變化情況見表2。

表3 術中炎性因子測量結果

表 2 術中動脈血氣 pH、PaO2、SaO2、肺內分流率變化（x-±s）

與OLV期間SpO2＜90%、臨時改雙肺通氣、通氣側肺加用PEEP等事件T2相比，T4時IL-6和IL-10的差異無統計學意義，T5時IL-6和IL-10顯著升高；IL-8在T2、T4和T5三個時間點依次有升高趨勢，但差異無統計學意義；所有血清樣本的TNF-α均低于最低檢測水平，術中炎性因子變化情況見表3。

OLV結束時炎性因子水平與OLV時間相關性分析結果顯示，IL-6、IL-10水平與OLV時間長短成正相關，相關系數（r）分別為0.456和0.454（均 P＜0.05）。

3 討論

本研究結果顯示，與OLV前相比，SpO2在實施OLV 30min時達到最低，90min后逐漸升高至術前TLV水平。術中動脈血氣結果證實OLV后PaO2逐漸降低，Qs/Qt逐漸增加，在OLV30min達到峰值后氧合狀態逐漸好轉。該變化過程是由低氧性肺血管收縮（HPV）、重力作用和術中手術醫生的機械壓迫等多方面因素共同導致。HPV是人體對肺泡內低氧的一種內源性保護反射，在低氧狀態下5～10min可出現較強的肺動脈收縮，隨之出現緩慢持續的收縮，30～40min后達峰值[10]。重力作用對肺血流分布亦發揮重要作用，在OLV過程中是影響氧合功能的獨立影響因素，側臥位OLV時10%的心排血量被重新分布至下方的通氣側肺，與平臥位相比可降低Qs/Qt，使氧分壓改善達90mmHg以上[11]。手術側肺向上的側臥位體位是胸科開胸手術的經典且最常用體位，而本研究中所有患者均采用該體位。另外術中手術醫生對萎陷肺有意或無意的機械壓迫亦可改善氧合，Ishikawa等發現術中對手術側肺反復進行機械性壓迫可使PaO2升高幅度近100mmHg[12]。本研究中，OLV期間氧合出現先降低后逐漸改善的變化趨勢，與既往一些研究結果基本一致。Ishikawa[2]連續記錄6例患者OLV期間PaO2動態變化，發現在OLV后約27min降至最低，此后PaO2逐漸改善，85min左右升至OLV期間的最高值。不過，孫穎等[3]在實施OLV的胸科手術患者中觀察到，PaO2在OLV后15～30min達到最低點，但在OLV后180min PaO2才升至OLV期間的最高值，這可能與手術種類和麻醉方式的不同有關。由于本研究中納入的患者肺功能均正常或輕度異常，所以麻醉過程中未發生SpO2＜90%的嚴重低氧血癥；而對于肺功能異常的患者，在OLV期間尤其是OLV早期發生嚴重低氧血癥的風險完全存在。

圖1 患者術中血氧飽和度（SpO2）的變化

由于術中OLV的實施，開胸手術會引發較為嚴重的全身炎癥反應。IL-6來源于單核細胞或巨噬細胞，在受到相應損傷應激后會快速釋放，從而促進全身炎性反應。本研究中OLV結束時血清IL-6明顯高于OLV前，與既往研究結果報道基本一致。Schilling等發現，開胸手術患者隨著OLV時間的延長，IL-6水平有顯著的升高[8]，Michelet等則指出，在OLV結束后食管癌手術患者循環中的IL-6水平出現明顯增加[13]。IL-8是肺泡中募集炎性細胞最重要的細胞因子之一，適量的IL-8有利于控制感染、促進損傷愈合，但釋放過量會引起炎性細胞的過度聚集從而引起肺損傷[14]。本研究中OLV結束時血清IL-8水平輕度升高，但未達到統計學顯著性差異。Atwell等對實施OLV的肺癌手術患者進行了研究，指出OLV前、后IL-8水平無明顯改變[6]，Schilling等亦發現開胸手術前、后血清IL-8無明顯變化[9]。但是，Kotani在動物試驗的研究中發現，大潮氣量通氣4h后循環中IL-8明顯升高[15]；Wrigge等指出，胸科手術患者中OLV后3h血漿中IL-8水平明顯增加[7]。上述研究結果不一致的可能原因有：IL-8是重要的趨化因子，主要作用在局部募集炎性細胞，故局部濃度顯著高于循環系統內的濃度[8，9]，而隨著損傷程度增大及損傷持續時間延長，循環中IL-8亦隨之升高。如進一步延長本研究的觀察時間，則或許有可能發現血清IL-8水平有統計學意義的升高。

IL-10是具有廣譜免疫效應的細胞因子，可干擾NK細胞和巨噬細胞產生細胞因子，限制炎癥反應[16]。在本研究中OLV期間IL-10有逐漸升高的趨勢，在OLV結束時其血清濃度顯著高于OLV前。其可能的解釋為人體免疫系統是多種炎性細胞和細胞因子構成的高度復雜的調節網絡。在OLV期間各種損傷應激，使促炎細胞因子大量產生，在激發炎癥反應的同時也激活IL-10等抗炎細胞因子表達與釋放，以保護機體避免由于過度的炎癥反應引起免疫損傷，維持機體正常的免疫平衡狀態。

TNF-α的主要生物效應是導致腫瘤細胞壞死，同時也具有抗感染及免疫調節作用。在本研究中所有時間點，血清TNF-α水平均低于測量最低限，考慮其原因可能包括：（1）TNF-α在炎性刺激后達峰時間早，在體內的半衰期短[17]；（2）循環中TNF-α生物活性窗口窄，在標本采樣送檢和保存過程中可能其生物活性已衰減或消失[18]。Pierre Michelet等人[13]在食管癌手術患者中進行的一項隨機對照研究也發現了類似的研究結果。

我們發現隨OLV時間延長，炎性因子水平逐漸升高，尤其是血清IL-6和IL-10的水平與OLV時間長短成正相關，因此在臨床中應盡量減少OLV時間，而對于長時間實施OLV的手術需采取適當的保護性通氣策略。OLV期間小潮氣量加用適當呼氣末正壓（PEEP）的保護性通氣策略可以減少TLV轉換成OLV后的剪切力和通氣側肺反復復張所造成的肺損傷[19]，從而降低肺損傷引發的炎性反應[5，13]。

本研究中有24%的患者在PACU出現嚴重的低氧血癥（SpO2＜90%），遠高于整體全身麻醉術后嚴重低氧血癥的發生率（4%）[20]。除麻醉藥物因素外，該情況還可能與單肺通氣期間造成的肺損傷有關，由于本研究病例數較少，因此其確切機制尚需進一步研究。

總之，本研究表明OLV期間由于存在一側肺萎陷，患者氧合功能明顯降低，盡管此后在HPV、重力作用和機械性壓迫等因素的共同作用下，患者氧合狀況和肺內分流率等指標有可能在OLV 30min后逐漸獲得改善。而OLV期間多種炎性因子水平不同程度的升高，顯示肺炎性損傷存在的可能性。因此在臨床工作中應盡量縮短OLV時間并采取保護性通氣策略以改善患者預后。

[1]Karzai W，Schwarzkopf K.Hypoxemia during one-lung ventilation：prediction，prevention，and treatment[J].Anesthesiology，2009，110（6）：1402-1411.

[2]Ishikawa S.Oxygenation may improve with time during onelung ventilation[J].Anesth Analg，1999，89（1）：258-259.

[3]孫穎，馮藝，楊拔賢，不同麻醉長時間單肺通氣對肺內分流和氧合的影響[J].中華麻醉學雜志，2004，24（5）：339-344.

[4]Sivrikoz MC，Tuno zgür B，Cekmen M，et al.The role of tissue reperfusion in the reexpansion injury of the lungs[J].Eur J Cardiothorac Surg，2002，22（5）：721-727.

[5]Hong CM，Xu DZ，Lu Q，et al.Low tidal volume and high positive end-expiratory pressure mechanical ventilation resultsin increased inflammation and ventilator-associated lung injury in normal lungs[J].Anesth Analg，2010，110（6）：1652-1660.

[6]AtwellDM，Grichnik KP，Newman MF，etal.Balance of proinflammatory and antiinflammatory cytokines at thoracic cancer operation[J].Ann Thorac Surg，1998，66 （4）：1145-1150.

[7]Wrigge H，Uhlig U，Zinserling J，et al.The effects of different ventilatory settings on pulmonary and systemic inflammatory responses during major surgery[J].Anesth Analg，2004，98（3）：775-781.

[8]Schilling T，Kozian A，Huth C，et al.The pulmonary immune effects of mechanical ventilation in patients undergoing thoracic surgery[J].Anesth Analg，2005，101（4）：957-965.

[9]Schilling T，Kozian A，Senturk M，et al.Effects of volatile and intravenous anesthesia on the alveolar and systemic inflammatory response in thoracic surgical patients[J].Anesthesiology，2011，115（1）：65-74.

[10]Dipp M，Nye PC，Evans AM.Hypoxic release of calcium from the sarcoplasmic reticulum of pulmonary artery smooth muscle[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2001，281（2）：318-325.

[11]Szegedi LL，D'Hollander AA，Vermassen FE，et al.Gravity is an important determinant of oxygenation during one-lung ventilation[J].Acta Anaesthesiol Scand，2010，54 （6）：744-750.

[12]Ishikawa S，Nakazawa K，Makita K.Progressive changes in arterial oxygenation during one-lung anaesthesia are related to the response to compression of the non-dependent lung[J].Br J Anaesth，2003，90（1）：21-26.

[13]Michelet P，D'Journo XB，Roch A，et al.Protective ventilation influences systemic inflammation after esophagectomy：a randomized controlled study[J].Anesthesiology，2006，105（5）：911-919.

[14]Mahmoud K，Ammar A.Immunomodulatory effects of anesthetics during thoracic surgery[J].Anesthesiol Res Pract，2011，2011：317-410.

[15]Kotani M，Kotani T，Ishizaka A，et al.Neutrophil depletion attenuates interleukin-8 pro duction in mild-overstretch ventilated normal rabbit lung.Crit Care Med，2004，32（2）：514-519.

[16]Mosser DM，Zhang X.Interleukin-10：new perspectives on an old cytokine[J].Immunol Rev，2008，226：205-218.

[17]Lin E，Calvano SE，Lowry SF.Inflammatory cytokines and cell response in surgery[J].Surgery，2000，127（2）：117-126.

[18]Pugin J，Verghese G，Widmer MC，et al.The alveolar space is the site of intense inflammatory and profibrotic reactions in the early phase of acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med，1999，27：304-312.

[19]Gama de Abreu M，Heintz M，Heller A，et al.One-lung ventilation with high tidal volumes and zero positive endexpiratory pressure is injurious in the isolated rabbit lung model[J].Anesth Analg，2003，96（1）：220-228.

[20]Gift AG，Stanik J，Karpenick J，et al.Oxygen saturation in postoperative patients at low risk for hypoxemia：is oxygen therapy needed?[J].Anesth Analg，1995，80（2）：368-372.