47例腎淀粉樣變性病的腎臟臨床病理特點

蘆建華 ，卓 莉 ，鄒古明 ，陳 文 ，姜 筠 ，楊彥芳 ，譚 昭 ，方 靜 ，王國春 ，李文歌

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫(yī)院 腎內(nèi)科，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，北京 100029）

淀粉樣變性病（amyloidosis）是一種較少見的代謝異常疾病，其特征是不正常折疊的蛋白質(zhì)形成的不溶性纖維在器官和組織細(xì)胞外基質(zhì)中沉積，淀粉樣物質(zhì)沉積于腎臟者稱為腎淀粉樣變性病。腎臟是最常受累的器官之一，有文獻(xiàn)報道達(dá)50%[1]。免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性病（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL）是漿細(xì)胞病的一種，患者組織中沉積的淀粉樣蛋白來源于骨髓中單克隆增生的漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈或輕鏈的片段[2]。AL臨床表現(xiàn)以腎臟累及為主[3，4]，淀粉樣物質(zhì)可以沉積在腎小球、腎間質(zhì)和腎血管，沉積程度不一。有研究顯示，AL型腎淀粉樣變性病的腎臟病理分型對治療和預(yù)后具有重要意義[5，6]。本文回顧分析了我院近4年間診治的腎淀粉樣變性病患者的腎臟臨床表現(xiàn)和病理分型、分級，探討腎臟臨床表現(xiàn)和腎臟病理損害的關(guān)系，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 病例來源

1998年1月～2012年5月在我院腎活檢確診腎淀粉樣變性病患者共計68例，排除資料不全和不能明確分型者，共有47例，其中男33例、女14 例；平均年齡 56.9±10.2（23～76）歲。

1.2 方法

收集患者臨床資料及實驗室檢查數(shù)據(jù)，包括鏡下血尿、24h尿蛋白定量、血肌酐和血壓，其中具體界定如下：鏡下血尿＞3/H為陽性，血肌酐＞106μmol/L為血肌酐升高，血壓≥140/90mmHg為高血壓，血壓≤90/60mmHg為低血壓。患者均進(jìn)行了經(jīng)皮腎臟穿刺活檢，腎穿刺活檢按常規(guī)方法取材后進(jìn)行光鏡、免疫熒光和透射電鏡檢查。光鏡包括蘇木精-伊紅染色 （HE）、過碘酸雪夫染色（PAS）、馬松三色染色（Masson）和六胺銀套馬松三色染色（PASM）4種染色；免疫熒光包括免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體 C3、C1q、纖維蛋白原、κ輕鏈、λ輕鏈和血清蛋白A。所有患者都經(jīng)透射電鏡證實存在直徑約10nm的雜亂排列的無分支的纖維。 免疫熒光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q、纖維蛋白原均采用冰凍組織或石蠟組織經(jīng)胃蛋白酶修復(fù)后的直接免疫熒光法；κ輕鏈、λ輕鏈和血清蛋白A均采用冰凍組織或石蠟組織經(jīng)胃蛋白酶修復(fù)后的間接免疫熒光法。熒光強(qiáng)度采用半定量法：根據(jù)熒光強(qiáng)度分為0～4+。依據(jù)Sait和Banu關(guān)于淀粉樣變性病的病理分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腎臟病理分型及分級，根據(jù)光鏡下顯示淀粉樣蛋白在腎小球沉積范圍可分為7個類型，即：0型沒有沉積，Ⅰ型≤10%，Ⅱ型為 11%～25%，Ⅲ型為 26%～50%，Ⅳ型51%～75%，Ⅴ型膜型，Ⅵ型＞75%；腎臟淀粉樣變性病評分標(biāo)準(zhǔn)如表1所示，根據(jù)總分值分為4級：沒有淀粉樣病變?yōu)?級（0分），早期淀粉樣病變I級（1～7 分），進(jìn)展型淀粉樣病變Ⅱ 級（8～15 分），晚期淀粉樣病變Ⅲ級（≥16分）[7]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料比較采用方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 腎臟病理表現(xiàn)

2.1.1 免疫病理

AL 45例，占 95.7%，其中 AL-λ 41例，AL-κ 4例，兩者之比為10.3∶1；血清淀粉樣蛋白A型腎淀粉樣變性病 （serum amyloid A-type renal amyloidosis，AA）2例，占 4.3%。AL中有 8例經(jīng)電鏡證實有免疫復(fù)合物沉積，其中IgA腎病6例，膜增生性腎小球腎炎1例，Ⅲ期膜性腎病1例。45例AL中有8例合并多發(fā)性骨髓瘤，免疫熒光結(jié)果顯示均無免疫復(fù)合物沉積，與有免疫復(fù)合物沉積組比較差異顯著 （P＜0.05）。多發(fā)性骨髓瘤患者均為AL-λ亞型。2例AA中有免疫復(fù)合物沉積1例為castleman病。

表1 腎淀粉樣變性病病理評分標(biāo)準(zhǔn)

2.1.2 腎臟病理分型及分級的關(guān)系

分型結(jié)果為：Ⅰ型1例、Ⅱ型4例、Ⅲ型3例、Ⅳ型26例、Ⅴ型4例、Ⅵ型9例。分級結(jié)果及其與分型的關(guān)系，詳見表2。典型光鏡和電鏡表現(xiàn)見圖1和圖2。

2.2 尿蛋白定量、鏡下血尿、血壓與病理分型和分級的關(guān)系

尿蛋白定量、鏡下血尿、血壓情況與腎臟病理分型、分級均無明顯關(guān)系。

2.3 血肌酐與病理分型和分級的關(guān)系

2.3.1 血肌酐與病理分型的關(guān)系

15例患者出現(xiàn)血肌酐升高，病理分型為：Ⅰ型1例、Ⅱ型0例、Ⅲ型0例、Ⅳ型6例、Ⅴ型 1例、Ⅵ型7例；分型以Ⅳ、Ⅵ為主，共13例，占86.7%。

2.3.2 血肌酐與病理分級的關(guān)系

15例患者出現(xiàn)血肌酐升高，病理分級為：2級8例、3級7例；分級均在2級和3級組。

2.3.3 血肌酐與淀粉樣蛋白血管沉積情況

節(jié)段沉積組2例，中等量沉積組3例，嚴(yán)重沉積組10例，血肌酐升高主要集中在中等量沉積組和嚴(yán)重沉積組，少量沉積組中血肌酐均正常。

2.4 尿蛋白定量、血肌酐與病理指標(biāo)的關(guān)系

表3的統(tǒng)計結(jié)果顯示：尿蛋白定量作為腎臟損傷的重要指標(biāo)之一，其與腎臟病理分型、各項評分及病理分級均無明顯關(guān)聯(lián)。血肌酐升高作為腎功能下降的指標(biāo)，其與病理分型及淀粉樣蛋白在血管壁的沉積呈正相關(guān)，與腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮的慢性化指標(biāo)、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、病理分級有顯著性正相關(guān)，但與淀粉樣蛋白在腎間質(zhì)的沉積程度無關(guān)。

表2 腎臟病理分型與分級關(guān)系

3 討論

Samar等總結(jié)了22330例腎活檢病例，發(fā)現(xiàn)這組病例中腎淀粉樣變性病474例，其中AL型384例，患病率為1.72%，而我國腎淀粉樣變性病的發(fā)病率尚無明確統(tǒng)計數(shù)據(jù)。姚英等總結(jié)了23400例腎活檢患者，其中208例為腎淀粉樣變性病，占0.89%，AL型是最常見的類型，男性多于女性，50～59歲為多發(fā)年齡[6]。我院腎淀粉樣變性病患者占同期腎活檢總數(shù)的0.80%，與國內(nèi)報道的患病率接近，明顯低于西班牙新近報道的3.7%和捷克的2.5%患病率[8，9]。AL型在系統(tǒng)性淀粉樣變性病中比例遠(yuǎn)高于AA型淀粉樣變性病[10]，我院AL型與AA型之比為22.5：1，在45例AL型患者中AL-λ與AL-κ之比為10.3：1，與國內(nèi)報道相近[11]，高于Samar等報道[1]，可見AL型患者中以AL-λ型為主。近年來的研究顯示，λ輕鏈易形成具有β折疊超微結(jié)構(gòu)的淀粉樣蛋白[12]，AL-λ型患病率可能與此有關(guān)。既往認(rèn)為，腎淀粉樣變性病患者在免疫熒光檢查中免疫球蛋白為非特異性沉積[13]，但有國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為超過30%的病例經(jīng)過電鏡證實有免疫復(fù)合物沉積，其中最多見的是IgA免疫球蛋白[6]。我院AL型患者中有免疫復(fù)合物沉積的患者8例經(jīng)電鏡證實有電子致密物沉積，分別為IgA腎病6例，膜增生性腎小球腎炎1例，Ⅲ期膜性腎病1例。腎淀粉樣變性病免疫熒光檢查免疫復(fù)合物非特異性沉積的原因，可能為血清蛋白的污染，也可能為淀粉樣蛋白和試劑抗體發(fā)生反應(yīng)，還有可能是機(jī)體對淀粉樣纖維直接的體液免疫反應(yīng)[14～16]。因此，腎淀粉樣變性病僅有免疫熒光和光鏡檢查是不夠的，透射電鏡觀察不僅有助于區(qū)分淀粉樣蛋白和其他病理纖維，還有助于診斷伴發(fā)的腎小球疾病。Helen Liapis認(rèn)為在腎臟病理診斷中免疫熒光、光鏡和電鏡聯(lián)合檢查是基本原則和方法[17]。在本組AL型患者中，無免疫復(fù)合物沉積的患者伴發(fā)多發(fā)性骨髓瘤顯著高于有免疫復(fù)合物沉積的患者，故對于無免疫復(fù)合物沉積的腎淀粉樣變性病患者，診斷時應(yīng)注意排除是否伴發(fā)多發(fā)性骨髓瘤，以免漏和誤診。本文中AL合并MM患者8例，占17.8%，高于國內(nèi)文獻(xiàn)[11]，8例多發(fā)性骨髓瘤均為AL-λ型，與文獻(xiàn)報道一致[11]，其中5例出現(xiàn)腎衰竭，提示MM也是導(dǎo)致腎功能損害的重要因素。

表3 尿蛋白定量、血肌酐與病理指標(biāo)的關(guān)系

Sait和Banu提出的腎淀粉樣變性病腎臟病理分型、分級和評分，目的是便于世界范圍內(nèi)多種族、多中心大樣本數(shù)的規(guī)范化分析和比較。依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)分析我院47例淀粉樣變性病患者的腎臟表現(xiàn)及病理特點發(fā)現(xiàn)，尿蛋白定量作為腎臟損傷的重要指標(biāo)之一，未能反映腎臟病理的嚴(yán)重程度。血肌酐升高作為腎功能下降的指標(biāo)，能較好地反映腎臟病理情況。血肌酐升高者病理分型、分級更重，淀粉樣蛋白在血管壁的沉積更嚴(yán)重，與文獻(xiàn)報道一致[11]，血肌酐升高者腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤更重，但是淀粉樣蛋白在腎間質(zhì)沉積的嚴(yán)重程度與血肌酐無關(guān)。從腎臟的臨床表現(xiàn)可以推測到患者一旦出現(xiàn)血肌酐升高，腎臟病理改變則明顯加重。日本文獻(xiàn)報道尿蛋白的嚴(yán)重程度與淀粉樣物質(zhì)沉積物無明顯關(guān)系[18]，而國內(nèi)姚英等人認(rèn)為淀粉樣物質(zhì)在腎小球的沉積程度與尿蛋白量呈正相關(guān)[11]。本研究中患者尿蛋白定量與腎臟病理分型和分級無明顯相關(guān)，提示尿蛋白定量與淀粉樣變性病腎臟病理間的關(guān)系還需要大樣本病例進(jìn)一步研究。Osawa等人認(rèn)為腎間質(zhì)有淀粉樣物質(zhì)沉積的患者腎功能不全的發(fā)生率要高于腎間質(zhì)沒有淀粉樣物質(zhì)沉積的患者[19]，我們的研究未發(fā)現(xiàn)此類現(xiàn)象，可能與樣本量小有關(guān)。文獻(xiàn)報道淀粉樣物質(zhì)局限性在血管壁沉積時腎功能受損更常見[20，21]。本文中15例淀粉樣物質(zhì)在血管壁沉積嚴(yán)重的患者均出現(xiàn)了腎功能受損，提示腎臟淀粉樣變性病累及小動脈可能是導(dǎo)致腎損害的重要原因。

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