維持性血液透析患者血清尿酸水平與死亡風險的關系分析

李小庭 童俊容 張虹 謝曉萍 李小蓮

終末期腎病(ESRD)的全球患病人數(shù)正逐漸增加，根據(jù)2011年美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)的報告顯示，至2009年總的在治ESRD超過570 000例，其中有542 478例接受血液透析治療[1]。ESRD患者有更高的死亡風險，此外，心血管疾病(CVD)是血液透析患者重要的并發(fā)癥和死亡的主要原因[2]。尿酸為人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。多項研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥可能導致各種代謝性疾病，其中包括高血壓病、動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，以及通過多種途徑導致腎損傷[3]。有研究顯示，高尿酸血癥是慢性腎臟病(CKD)3～4期患者死亡的獨立危險因素[4]。本研究對行血液透析的CKD患者根據(jù)血清尿酸水平進行3分類分組及臨床隨訪研究，旨在探討血液透析患者血清尿酸水平與全因死亡風險的關系，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、對象與方法

選擇2008年1月至2013年1月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腎內(nèi)科血液凈化中心規(guī)律血液透析治療≥3個月、年齡≥18歲的982例ESRD患者。男575例，女407例；年齡(47.8±15.3)歲；平均隨訪時間為25.3個月。入選研究的患者均簽署知情同意書，且病情穩(wěn)定、3個月內(nèi)未接受外科手術、無嚴重肝損害。

二、方 法

1.血液透析方案

所有患者接受規(guī)律血液透析，每周2～3次，每次4～5 h。透析中血流量200～300 ml/min，使用碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 ml/min，溫度35.5～36.5 ℃，透析液鈉離子138 mmol/L，鈣離子1.2～1.5 mmol/L，鉀離子2.0 mmol/L。根據(jù)凝血情況應用普通肝素或低分子量肝素抗凝。

2.研究方法

按血清尿酸3分類分組，收集入組時患者的人口學統(tǒng)計資料、合并癥、血常規(guī)、肝功能、腎功能、血電解質(zhì)、血壓、血脂檢查結果等。隨訪截止至2013年12月31日，主要終點事件是死亡。采用COX回歸分析血清尿酸與全因死亡風險的關系。

三、 統(tǒng)計學處理

結 果

一、3組不同血清尿酸水平的血液透析患者一般資料比較

隨訪12～72個月，平均隨訪25.3個月。982例血液透析患者的血清尿酸水平223～1 176(417) mmol/L。按血清尿酸3分類分組，其中238～398 mmol/L 330例(TertileⅠ組)，399～440 mmol/L 328例(TertileⅡ組)，441～1 124 mmol/L 324例(TertileⅢ組)。TertileⅢ組患者以男性居多，其血清白蛋白、血磷水平均較其他兩組患者明顯升高；而年齡、合并糖尿病者比例、血紅蛋白、總膽固醇、HDL-C水平均較其他兩組患者降低，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，見表1。

二、血清尿酸濃度與全因死亡風險的關系

隨訪期間失訪23例，轉腹膜透析26例，接受腎移植140例，轉至其他中心27例，因為依從性差退出本研究8例；共有144例患者死亡(14.6%)，其中因CVD死亡64例。以TertileⅡ 組為參考組，無論是否校正混雜因素，TertileⅢ組患者的全因死亡風險均明顯升高(P<0.001)，見表2。在模型3中，最大程度地校正混雜因素，校正后的全因死亡風險比是1.46 (95%CI1.23～1.77，P<0.001)，即TertileⅢ組患者發(fā)生死亡的風險是TertileⅡ組患者的1.46倍。TertileⅠ組患者的全因死亡風險與TertileⅡ組比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表2。

三、生存分析

單變量分析顯示，3組不同血清尿酸水平患者的全因病死率比較差異無統(tǒng)計學意義，見圖1A。然而，校正年齡、性別、BMI、心血管疾病、糖尿病、高血壓病、血紅蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、血磷、甘油三酯、膽固醇、HDL-C、LDL-C等混雜因素后，多變量分析發(fā)現(xiàn)3組不同血清尿酸水平患者的全因病死率比較差異有統(tǒng)計，TertileⅢ組患者的生存率最低(P=0.003)，見圖1B。

表1 3組不同血清尿酸水平的血液透析患者一般資料比較

表2 血清尿酸與全因死亡的風險分析 95% CI, P值

討 論

本研究顯示，982例血液透析患者中，血清尿酸水平為223～1 176(418)mmol/L，男性患者血清尿酸水平明顯高于女性患者。根據(jù)血清尿酸水平進行3分類分組，以Tertile Ⅱ組為參考組，COX回歸分析顯示，TertileⅢ組患者的全因死亡風險明顯升高，校正后的全因死亡風險比為1.46(95%CI1.23～1.77,P<0.001)。而Tertile Ⅰ組患者的全因死亡風險與Tertile Ⅱ組比較差異無統(tǒng)計學意義。Kaplan-Meier生存曲線顯示，在單變量分析中，3組患者的血清尿酸與全因死亡無關，而經(jīng)校正后的多因素分析表明，3組患者的血清尿酸與全因死亡有關，TertileⅢ組患者的生存率最低。

有關升高的血清尿酸是否為CKD患者病死率和心血管風險的獨立危險因素，一直存在爭議，事實上，這種爭議在普通人群以及特殊人群，如糖尿病、高血壓病等患者中也持續(xù)存在[5-6]。關于升高的血清尿酸為ESRD患者的危險因素也存在相矛盾的報道結果。到目前為止，有4項研究探討了透析患者血清尿酸與病死率的關系，3項樣本量少于300例的研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸和全因死亡之間存在J形關系。但其中2項研究只限于臨時透析患者，血清尿酸水平為透析之前收集的數(shù)據(jù)[7-8]。DOPPS研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者血清尿酸水平與全因死亡和心血管死亡均呈負相關，其認為高尿酸是營養(yǎng)狀態(tài)好的標志[9]。本研究中，血液透析患者高尿酸與全因病死率相關，當血清尿酸大于441 mmol/L時，患者的全因死亡風險明顯升高，且患者的生存率明顯降低。

圖1 Kaplan-Meier累計生存時間分析曲線

既往研究還發(fā)現(xiàn)，高尿酸與一些危險因素密切相關，如老年、男性、高血壓病和代謝綜合征等[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)，高尿酸組男性患者較多，其糖尿病發(fā)生率、年齡、血紅蛋白、膽固醇、HDL-C水平均低于血清尿酸<441 mmol/L患者。

總之，高尿酸血癥可增加血液透析患者的病死率，提高死亡風險。是否降尿酸治療能改善血液透析患者的生存率，尚待進一步的研究闡明。

[1] Collins AJ, Foley RN, Chavers B,et al. United States Renal Data System 2011 Annual Data Report: Atlas of chronic kidney disease & end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis, 2012, 59:A7, e1-e420.

[2] Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med, 2004, 351: 1296-1305.

[3] Ford ES, Li C, Cook S, et al. Serum concentrations of uric acid and the metabolic syndrome among US children and adolescents. Circulation, 2007, 115: 2526-2532.

[4] Madero M, Sarnak MJ, Wang X, et al. Uric acid and long-term outcomes in CKD. Am J Kidney Dis, 2009, 53:796-803.

[5] Kawai T, Ohishi M, Takeya Y, et al. Serum uric acid is an independent risk factor for cardiovascular disease and mortality in hypertensive patients. Hypertens Res, 2012, 35:1087-1092.

[6] Zoppini G, Targher G, Negri C. Elevated serum uric acid concentrations independently predict cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2009, 32:1716-1720.

[7] Hsu SP, Pai ME, Peng YS, et al. Serum uric acid levels show a ‘J-shaped’ association with all-cause mortality in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19: 457- 462.

[8] Lee SM, Lee AL, Winters TJ, et al. Low serum uric acid level is a risk factor for death in incident hemodialysis patients. Am J Nephro, 2009, 29:79-85.

[9] Latif W, Karaboyas A, Tong L. Uric acid levels and all-cause and cardiovascular mortality in the hemodialysis population. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6:2470-2477.

[10] Kawai T, Ohishi M, Takeya Y, et al. Serum uric acid is an independent risk factor for cardiovascular disease and mortality in hypertensive patients. Hypertens Res, 2012, 35:1087-1092.