抗核糖體P蛋白抗體與神經精神狼瘡的相關性分析

龔艷暉 嚴躍紅 黃瑩 王瑞鑫 李顯波 洪明

SLE是一種以多種自身抗體、多系統和多器官受累為特征的自身免疫性疾病。若累及中樞神經系統，導致神經精神方面的表現，則稱為神經精神狼瘡(NPSLE)。有學者報道，幾種自身抗體可能在NPSLE的發病機制中起重要作用，尤其是抗核糖體P蛋白抗體(ARPA)。1987年Bonfa等首次報道了ARPA對NPSLE具有高度的特異性，此后許多學者進一步研究了兩者的相關性，但結果不盡一致[1-3]。本研究收集了近5年在廣州醫科大學附屬第五醫院和廣州醫科大學附屬第二醫院內科住院的SLE病例，比較NPSLE和無神經精神表現SLE(nSLE)ARPA的陽性率，并把ARPA陽性的SLE患者分為積極治療組和一般治療組，追蹤其NPSLE的發生率，探討ARPA與NPSLE的關系，現報告如下。

對象和方法

一、研究對象

選擇2008年12月至2013年12月在廣州醫科大學附屬第五醫院和廣州醫科大學附屬第二醫院內科住院的441例SLE患者，均符合1997年美國風濕病協會(ACR)修訂的SLE分類診斷標準[4]。男46例，女395例，年齡8～78歲，中位年齡35歲。排除合并神經系統疾病、其他嚴重基礎疾病和(或)嚴重感染者，以及妊娠期及哺乳期婦女。

二、分 組

1.NPSLE組與nSLE組

441例中，將符合1999年ACR修訂的NPSLE分類診斷標準(符合19項標準中1項或1項以上，排除感染、藥物等繼發因素，并結合影像學、腦脊液、腦電圖等檢查確診)的41例患者納入NPSLE組，無NPSLE表現的400例nSLE患者納入nSLE組[5]。NPSLE組男2例，女39例，年齡15～78歲，中位年齡38歲；nSLE組男44例，女356例，年齡8～72歲，中位年齡35歲。兩組SLE患者的性別構成及年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.積極治療組與對照組

對APRA陽性的SLE患者進行隨訪，按其治療方案分為積極治療組和對照組。治療方案：積極治療組予潑尼松1～3 mg/(kg·d)，環磷酰胺0.8～1.0 g沖擊治療，分2 d給藥，加入生理鹽水250 ml中靜脈滴注，每3周1次；對照組僅予潑尼松1～3 mg/(kg·d)治療。

三、檢測方法

采用歐蒙斑點法檢測441例SLE患者的ARPA、抗核糖核蛋白(nRNP)抗體、抗Sm抗體、抗SSA(Ro)抗體、抗SSB(La)抗體，間接免疫熒光法檢測抗核抗體、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體。試劑盒由歐蒙(德國)醫學試驗診斷有限公司提供。

四、研究方法

比較nSLE組及NPSLE組的ARPA陽性率，觀察APRA預測NPSLE的診斷效能，同時分析ARPA與抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等自身抗體的關系。隨訪半年至1年，比較積極治療組與對照組的SLE疾病活動指數(SLEDAI)評分，并根據1999年ACR修訂的標準評定患者是否發生NPSLE，觀察患者在接受積極治療過程中所出現的不良反應。

五、統計學處理

使用SPSS 11.5統計軟件處理數據。計數資料的比較采用χ2檢驗，相關分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、NPSLE組與nSLE組患者血清APRA陽性情況比較

441例SLE患者中，血清ARPA陽性90例(20.4%)，陰性351例(79.6%)。NPSLE組的ARPA陽性率為51.2%(21/41)， nSLE組則為17.3%(69/400)，兩組比較差異有統計學意義(x2=26.421，P<0.001)。ARPA預測NPSLE的敏感度為51.2%(21/41)，特異度為82.8%(331/400)，陽性預測值為23.3%(21/90)，陰性預測值為94.3%(331/351)。

二、ARPA與其他自身抗體的關系

ARPA陽性組中抗nRNP抗體、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體和抗SSA抗體的陽性率均高于ARPA陰性組(P均<0.05)。ARPA與抗nRNP抗體、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體和抗SSA抗體呈正相關(OR均>1)，見表1。

三、ARPA陽性的SLE患者經不同的治療后出現中樞神經系統表現的臨床觀察

對90例ARPA陽性的SLE患者隨訪半年至1年，積極治療組52例患者的SLEDAI評分為(16±7)分，對照組38例患者的SLEDAI評分為(14±5)分，兩組SLEDAI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪期間，積極治療組中發生NPSLE 2例(4%)，對照組發生NPSLE 19例(50%)，兩組NPSLE發生率比較差異有統計學意義(χ2=27.062，P<0.001)。部分患者在接受積極治療后出現不同程度的惡心、嘔吐等胃腸道反應；出現血白細胞減少13例，大都發生在治療后的7～14 d，2～3周后白細胞恢復正常；發生帶狀皰疹5例，經治療后好轉。未見藥物性肝損害、出血性膀胱炎和嚴重感染者。

表1 ARPA抗體與其他自身抗體的關系

討 論

ARPA的靶抗原為胞漿核糖體蛋白，主要結合分子量分別為38(P0)、19(P1)、17(P2)kDa的三種蛋白，進一步研究發現這些蛋白都是核糖體磷酸蛋白，故稱為核糖體P蛋白。ARPA作為SLE自身抗體譜中的一種，其作用受到許多學者的廣泛關注。既往研究發現，ARPA與神經精神疾病和腎損害相關，最近研究表明，ARPA主要見于SLE患者，并且在SLE早期抗核抗體、抗dsDNA抗體等抗體為陰性時，ARPA即可出現，ARPA可作為SLE的特異性診斷指標并預示SLE疾病尤其是NPSLE的發生[6-7]。本研究通過比較NPSLE和nSLE患者ARPA的陽性率也證實了ARPA與NPSLE密切相關。

國外學者報道，ARPA在SLE中陽性率從10%～40%不等，認為可能與種族差異有關[1]。既往也有學者報道，白人、黑人、西班牙裔人等種族的ARPA陽性率為6%～20%。Borba等[8]報道巴西人的陽性率為19.8%，Carmona等[3]報道葡萄牙人ARPA的陽性率為14.2%，而華人的陽性率高達36%。本研究顯示，441例SLE患者血清ARPA陽性率為20.4%，其中NPSLE患者的ARPA陽性率為51.2%，而nSLE組的ARPA陽性率為17.3%。本研究ARPA在SLE人群中的陽性率低于國外報道的華人陽性率，但仍高于歐美人群。這可能與測定方法的不同以及病例的選擇有關。本研究還發現，ARPA陽性者NPSLE發生率為23.3%，明顯高于nSLE患者(5.6%)。近年報道，ARPA的特異性、敏感性、陽性率和陰性率分別為99.4%、14.2%、 23.7%和0.86%[3]。ARPA的陽性預測值雖然不高，但是，由于NPSLE的患病率低，陰性預測值高可以排除NPSLE。本研究提示，ARPA不僅可作為SLE特異性的診斷指標，還可作為NPSLE發生的預測指標。

近年來，許多學者對ARPA與其他自身抗體的關系進行了研究。既往報道ARPA與抗dsDNA、抗nRNP、抗Sm抗體呈正相關，且ARPA的滴度隨著病情活動和抗dsDNA的變化而同步變化。Yalaoui等(2002年)報道ARPA與抗Sm抗體、抗nRNP抗體有明顯的相關性，Ben-Ami等[1]發現活動期SLE患者ARPA的檢出率較非活動期SLE患者高，并且ARPA陽性患者抗dsDNA抗體的平均滴度較ARPA陰性患者高。本研究通過對441例SLE患者ARPA與其他自身抗體的比較，結果發現ARPA陽性患者中抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體和抗SSA抗體陽性率較ARPA陰性患者增高，OR值均大于1，提示ARPA與抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體和抗SSA抗體呈正相關，與國外報道基本一致。本研究顯示，抗dsDNA與ARPA相關，提示ARPA與病情活動有關，因此可作為狼瘡的活動性指標之一。

中樞神經系統受累是SLE患者死亡的主要原因之一，早期神經精神癥狀由于缺乏特異性常易被忽視，延誤治療。本研究中90例ARPA陽性的SLE患者經不同的治療后，中樞神經系統受累情況明顯不同：52例聯合使用激素及環磷酰胺治療的SLE患者，NPSLE的發生率為3.9%，而38例因多種原因未積極治療的對照組患者NPSLE的發生率為50%，兩組比較差異有統計學意義。而且，積極治療未見有嚴重不良反應，安全性好。結果提示，對于ARPA陽性的SLE患者，除常規使用激素外應積極早期加用免疫抑制劑治療，有效地控制病情的活動，預防NPSLE的發生，從而降低SLE的病死率。

綜上所述，ARPA是SLE中的特異性自身抗體，與NPSLE有較強的相關性，并提示病情的活動；ARPA與抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體和抗SSA抗體呈正相關，自身抗體的聯合檢測可以大大提高檢測的敏感性,提高了SLE的診斷效率；對于ARPA陽性患者，積極治療可降低NPSLE的發生率。

[1] Ben-Ami SD, Blank M, Altman A. The clinical importance of anti-ribosomal P antibodies. Harefuah，2010，149:794-797, 810.

[2] Abdel-Nasser AM, Ghaleb RM, Mahmoud JA, et al. Association of anti-ribosomal P protein antibodies with neuropsychiatric and other manifestations of systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol，2008，27:1377-1385.

[3] Carmona-Fernandes D, Santos MJ, Canh?o H, et al. Anti-ribosomal P protein IgG autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus: diagnostic performance and clinical profile. BMC Med，2013,11:98.

[4] 陸再英，鐘南山，謝毅，等. 內科學.7版. 北京：人民衛生出版社，2011：860.

[5] The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum,1999,42:599-608

[6] 鄒自英,李素華,陳莉. 13種自身抗體檢測對SLE的診斷價值及臨床意義.細胞與分子免疫學雜志,2007,23:443-446.

[7] Kiss E, Shoenfeld Y.Are anti-ribosomal P protein antibodies relevant in systemic lupus erythematosus. Clin Rev Aller-gy Immunol, 2007,32:37-46.

[8] Borba EF, Araujo DB, Bonfá E，et al. Clinical and immunological features of 888 Brazilian systemic lupus patients from a monocentric cohort: comparison with other populations. Lupus，2013，22:744-749.