兒童甲型H1N1流感危重癥中醫藥早期介入救治體會*

楊巧芝 張玉琨 董勝英 梁 珺 周 闊 錢素云

（1.山東省聊城市人民醫院，山東 聊城 252000；2.北京市兒童醫院，北京 100045）

兒童甲型H1N1流感危重癥中醫藥早期介入救治體會*

楊巧芝1張玉琨1董勝英1梁 珺1周 闊1錢素云2△

（1.山東省聊城市人民醫院，山東 聊城 252000；2.北京市兒童醫院，北京 100045）

目的 總結甲型H1N1流感危重癥患兒的臨床表現特點及救治經驗，為判斷病情和治療提供參考，以期提高此類患兒的治愈率。方法 對8例甲型H1N1流感危重癥患兒的一般資料、臨床主要癥狀、證候演變（其中包括臨床癥狀、體征、實驗室檢查）、綜合治療措施及預后進行回顧性分析，總結其規律及治療方法。結果 甲型H1N1流感病毒可以侵犯全身多個器官，臨床表現多樣，感染兒童后進展較快，危重病例較多，死亡率高。本研究8例患兒入院后均采用中西醫結合救治方案，辨證施治，及早給予中醫藥治療，西醫綜合治療給予保護性肺通氣策略以及限制性液體復蘇、血管活性藥物、營養支持和器官保護治療，早期給予奧司他韋抗病毒，聯合抗生素抗感染，適量糖皮質激素抗炎、免疫調節等。危重患兒早期中醫辨證以熱毒閉肺及邪陷營血證多見，8例患兒均輔以清熱解毒的中藥鼻飼治療。給予綜合治療后，5例治愈出院，3例因胸片未完全恢復好轉出院，1個月后隨訪均恢復正常，無死亡病例。結論 甲型H1N1流感危重癥病例可以出現多系統功能障礙，臨床應早期診斷、盡早干預治療，及時給予中西醫綜合救治措施，可以提高療效，有效降低死亡率。

兒童 甲型H1N1流感 危重癥 中醫藥 早期介入

大多數甲型H1N1流感患兒病情較為溫和，以流感狀癥狀為主，部分患兒繼發肺炎，嚴重者出現呼吸衰竭、多器官功能不全、甚至死亡［1］。本院兒童重癥監護室（PICU）共收治甲型H1N1流感患兒8例，臨床表現極為危重，經過臨床積極有效的救治，均治愈，較同期報道的治療效果好。筆者回顧分析本院8例甲型H1N1流感危重癥患兒的臨床特點、救治措施，旨在提高對甲型H1N1流感危重癥的認識，降低重癥患兒的病死率。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 依照國家衛生部《甲型H1N1流感診療方案（2009年第 3版）》［1］確診危重癥病例。出現以下情況之一者為危重病例：（1）呼吸衰竭；（2）感染中毒性休克；（3）多臟器功能不全；（4）出現其他需進行監護治療的嚴重臨床情況。所有患者為甲型H1N1流感病毒核酸檢測陽性，病原學檢測均由聊城市疾病預防控制中心采用統一試劑，以RT-PCR法檢測患者鼻、咽拭子中的甲型H1N1流感病毒核酸進行判定。

1.2 臨床資料 8例患兒為2009年11月18日至2010年01月13日聊城市人民醫院PICU收治的確診甲型H1N1流感危重癥病例，均有詳細資料記錄。其中男性2例，女性6例，男女比例為1∶3；年齡1.4～10歲，平均（4.73±2.94）歲。其中 1～3歲 1例，3～5歲 5例，5～8歲1例，8～10歲1例。

1.3 研究方法 對8例甲型H1N1流感危重癥患兒的一般情況、臨床癥狀、實驗室檢查、胸部影像學、綜合治療措施及轉歸情況進行記錄。

2 結 果

2.1 臨床特征 （1）一般資料：8例危重癥患兒均為足月產，第1胎5例，第2胎3例，均為母乳喂養（8/8），出生體質量2.6～4.0 kg，平均出生體質量為 （3.54±0.46）kg。8例患兒均無基礎疾病。（2）首發表現：有7例患兒的首發癥狀均為發熱、咳嗽，1例因抽搐就診。病程中均伴有中度（6例）至高度（2例）發熱，熱勢最高者達 39.6℃，發熱時間為 5～22 d，平均為（9.13±5.64）d。（3）呼吸系統表現：8例患兒均有咳嗽咯痰，伴有喘息者3例，呼吸急促7例，呼吸困難者6例，咯血性痰者2例，表現為急性呼吸窘迫綜合征6例，Ⅰ型呼吸衰竭3例，肺出血2例。（4）神經系統表現：伴有精神差、嗜睡者7例，抽搐2例，嘔吐1例。其中4例行腰椎穿刺，腦脊液結果細胞數不高，以淋巴細胞為主，4例MR無明顯異常，1例腦電圖中度異常。神經系統定位征均陰性。（5）消化系統表現：8例患兒均有腹脹，消化功能下降；消化道出血者3例，表現為咖啡樣胃內容物，腹瀉1例，便秘患者5例。（6）循環系統表現：8例患兒中6例出現末梢循環不良，表現為指趾端紫紺、發涼。感染性休克3例，合并心衰1例。總之，本組起病大多表現為咳嗽、咯痰，大多沒有明顯的流感癥狀（如鼻塞、流涕等），但病情進展比較迅速，很快在甲型H1N1病毒感染的基礎上并發了嚴重的肺炎，導致呼吸衰竭甚至多臟器衰竭，8例患兒中6例出現多臟器功能損害，其中涉及到肺、腎、心臟、肝、胃腸、腦、血液系統等。因此，門診醫師在接治相關患者時應警惕，密切觀察患者的疾病進展情況，及時給予處理。（7）中醫辨證思路：本病應從衛氣營血及臟腑辨證。根據初診患兒的臨床表現，危重癥早期多以熱毒閉肺及邪陷營血證為主，常可累及肺、脾、心、肝等臟腑。（8）實驗室檢查：患兒血常規表現多樣，8例均伴有中性粒細胞比例明顯升高，最高91.5%，2例患兒血常規提示白細胞升高，2例白細胞降低，最高 13.9×109/L，最低 2.7×109/L，4 例患兒血小板明顯降低，最低7×109/L。入院時C反應蛋白（CRP）增高者7例，其中6例大于10 mg/L。5例患兒肝功能有輕度到中度損害，4例患兒白蛋白明顯降低。在凝血機制檢查方面，1例患兒活化部分凝血酶時間及凝血酶原時間均超出線性范圍，D-二聚體明顯升高，3例患兒APTT輕度降低。患兒心肌酶均有不同程度的受損。入院時7例患兒有不同程度的低氧血癥，其血氣分析結果見表1（檢查結果均由聊城市人民醫院中心實驗室提供）。（9）胸部影像學表現：8例患者均伴有嚴重的肺部感染，肺部影像學均表現為雙肺紋理增多，雙肺或單側肺中下野大片的滲出影。1例患兒胸部CT表現為單肺肺實變影，1例患兒肺部有磨玻璃樣變。3例患兒出現胸腔積液，1例出現液氣胸（其中3例進行胸腔閉式引流，1例因包裹性積液未引流），2例出現氣胸及（或）皮下氣腫，1例出現氣胸及縱隔氣腫，考慮與合并嚴重的細菌或支原體感染有關。（10）心電圖：2例患兒出現心電圖異常，表現為竇性心動過速，ST-T改變，以及R波的改變，考慮與心肌損害有關。

2.2 治療

2.2.1 常規及對癥支持治療 （1）營養支持。合理的營養支持有利于肺組織的修復，增強機體免疫能力，對呼吸衰竭或多器官功能衰竭患兒的預后改善起重要作用［2］。危重患兒應通過鼻飼以及靜脈補充足夠的熱量。（2）液體療法。應在保證心肺功能以及循環灌注的情況下適當限制液體入量，維持適宜的血容量。有明顯的循環不良、感染性休克表現者，予生理鹽水10～20 mL/kg于30～60 min內靜脈泵入，可交替補充膠體液，如血漿、羥乙基淀粉每次10 mL/kg，擴容的同時減少滲漏，有效維持循環血量。同時，根據血氣結果及電解質情況調節酸堿平衡，維持體內內環境的穩定。（3）重要臟器功能的保護。患兒出現心肌受累時應給予營養心肌藥物，出現心力衰竭時應鎮靜、吸氧、強心、利尿，應用血管活性藥物如多巴胺、多巴酚丁胺等。如有中毒性腦病時應鎮靜止驚，降低顱內壓。

2.2.2 氧療及機械通氣 見表1。2例患兒早期采用無創CPAP輔助通氣，1例患兒行氣管切開，2例面罩吸氧。但8例患兒均因呼吸困難無改善、氧合情況惡化、X線胸片示病灶進展或無改善、分泌物增多、精神極差或者出現循環障礙接受氣管插管機械通氣，治療后血氣分析結果均有明顯好轉。

表1 患兒血氣分析結果

經初步觀察，本研究發現，對于危重癥患兒，出現低氧血癥或呼吸衰竭者，及時進行氧療及機械通氣，不僅能改善急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患兒的換氣功能、促進肺間質和肺泡水腫的消退以及肺部炎癥的吸收，降低呼吸功和氧耗，改善氧合，還能避免高吸入氧濃度（FiO2）進一步損傷肺組織，降低死亡率。機械通氣原則為小潮氣量、低氧濃度、最佳PEEP、允許一定程度的高碳酸血癥以及保護肺功能。治療過程中密切監測患兒的生命體征、血氣分析結果，及時根據血氣分析結果調整呼吸機參數，預防呼吸機相關并發癥。呼吸機模式多采用壓力控制通氣 （PCV）+壓力支持通氣（PSV）+呼氣末正壓通氣（PEEP），以減少人機對抗和氣壓傷的發生；其次為容量控制通氣（CMV），降低氧耗，減少患兒呼吸做功。FiO2為0.30～1.00，PEEP為4～8 mmH2O，潮氣量 6～8 mL/kg。

2.2.3 抗病毒治療 8例患兒均及時使用抗病毒藥物奧司他韋［1］，WHO［3］推薦對危重癥及有高危因素的2009甲型H1N1流感患者早期使用奧司他韋或扎那米韋抗病毒治療，以減少并發癥的發生。診療方案亦推薦在發病48 h以內給藥。1歲及以上年齡的兒童患者應根據體質量給藥：體質量不足15 kg者，予30 mg，每日2次；體質量 15～23 kg者，予 45 mg，每日 2次；體質量23～40 kg者，予60 mg，每日2次；體質量大于 40 kg者，予75 mg，每日2次。有研究表明奧司他韋能抑制呼吸道細胞因子的釋放［4］。建議重癥病例早期應用。尤其警惕嚴重腦病病例，爭取早期診斷和治療。

2.2.4 激素 有研究對由急性肺損傷（ALI）發展為ARDS 1例死亡病例進行肺組織病理檢查，發現均為ARDS的肺間質炎癥細胞浸潤，纖維增生，間質水腫，以及肺透明膜形成，廣泛肺泡出血［5］。所以對臨床上病情進展迅速，有嚴重感染征象、并發感染性休克者、伴有重癥肺炎并有ALI或ARDS患兒，可酌情選用糖皮質激素治療，本組8例患兒6例加用小劑量地塞米松治療，1例使用小劑量琥珀酸氫化考的松靜滴，期間據病情逐漸減量，療程5～7 d，1例臨時應用地塞米松，用藥期間未發現激素的不良反應。

2.2.5 免疫球蛋白球以及抗生素 甲型H1N1流感病毒同時累及上呼吸道和下呼吸道，常合并細菌或支原體感染，影像學檢查呈大片狀陰影，很快發展為雙肺實變，治療措施除盡早應用呼吸機外，還必須給予合理的抗生素聯合治療以及免疫球蛋白支持治療［6］。本組8例患兒均使用丙種球蛋白及有效抗生素。另外，對危重病例采用丙種球蛋白治療，不僅調動機體的被動免疫功能，增強機體抗病毒能力，還能直接結合病毒顆粒表面有活性的部分，使抗原抗體復合物失去感染力，抑制病毒繁殖，減少排毒量與排毒時間，起到直接的抗病毒作用，而且免疫球蛋白還能通過多個途徑下調免疫應答，封閉巨噬細胞fc受體，抑制炎癥介質釋放，減輕炎癥反應。

2.2.6 中醫辨證及治療 本病總屬中醫學 “時行感冒”、“溫病”的范疇，疾病傳變以衛氣營血為主。清代溫病學家葉天士創立了“衛氣營血”辨證體系，指出溫邪入侵人體，一方面體內防御機能被激發，出現一系列正邪相爭的反應，另一方面是溫邪導致衛氣營血及有關臟腑功能失調及實質損害；主要辨證為風熱犯衛、熱毒襲肺、熱毒壅肺及氣營兩燔；治療上主張以疏風清熱、清肺解毒、散瘀祛邪、清氣涼營為法［7］。本研究亦發現患兒初起以風熱侵犯肺衛證多見，傳變迅速，多在2 d內迅速出現高熱、口干渴等衛分熱盛證候；8例均伴有咳嗽、咯痰，其中7例出現氣急、鼻煽以及進行性呼吸困難，為熱毒閉肺之證；若邪盛或正虛，則病邪內陷營血，病情可急劇轉變，病勢兇險，表現為危重癥患兒出現低熱持續，唇甲青紫，喘憋氣促，咯吐血痰，躁擾不安，口干舌質紅絳。危重患兒早期多表現為熱毒閉肺及邪陷營血證，此時可試用清熱解毒涼血之藥。本研究中應用醫藥早期參與危重癥患兒救治，應用院內制劑清熱解毒合劑（連翹、黃芩、板藍根、石膏、藿香、郁金、知母、生地黃、石菖蒲、鉤藤）鼻飼給藥效果良好，能夠較快退熱、解除腹脹，調整胃腸道功能、清解內熱。其作用靶點以及數據支持還有待于進一步研究。

2.3 轉歸 8例患兒中5例治愈出院，3例重癥肺炎經治療后胸片未完全吸收好轉出院，全部病例1月后隨訪均已痊愈。住院時間 13～39 d，平均（22.13±9.39）d，病情穩定后轉入普通病房時間為6～20 d，平均（12.63±4.37） d。

3 討 論

甲型H1N1流感其病原為新甲型H1N1流感病毒株，病毒基因中包括有豬流感、禽流感和人流感3種流感病毒的基因片段，該病傳染性強，部分有基礎疾病或自身免疫反應過強的患者可迅速惡化。WHO統計資料稱至2010年1月15日，全球至少有13000例實驗室確診病例死亡，推測實際死亡人數更大。以往研究均表明兒童感染多為輕癥，大部分病情溫和，與本院收治8名實驗室確診病例均為危重癥不符。中醫認為小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，感受時邪疫毒后傳變迅速，小兒乃純陽之體，感邪后易從火化，熱毒熾盛，內陷厥陰，引發各種危重變證。

筆者通過回顧性分析以上8例患兒的一般資料、臨床特點以及治療措施、轉歸等，有如下體會。（1）初診癥狀復雜，缺乏特異性，應做好感染病例的篩查工作，及時診斷，及早治療，避免由于漏診、誤診導致病情迅速加重，是降低危重患兒的發生率和死亡率的有效措施之一。（2）甲型H1N1病毒侵犯多個器官系統，疾病進展迅速，據報道，普通病例向危重癥病例轉變的時間多在病程的第3～7日［8］。因此，在甲型H1N1流感流行期間，對流感樣癥狀持續3 d以上者，應高度警惕向重癥發展的可能［1］。（3）臨床治療應加強對器官功能的保護以及對各個系統的重癥監測，尤其應重點評估呼吸系統的狀態［9］，及時開展綜合救治，根據血氣結果評價患兒的上機指征，盡早對患兒進行機械通氣輔助呼吸，可以有效降低危重癥患者的死亡率。（4）中醫藥早期介入在危重患兒的救治中也有重要的作用，中醫藥從整體入手，主要作用于對高熱患兒的退熱，以及胃腸功能的改善、免疫調節等方面，在危重癥早期準確辨證后使用能取到良好的效果，可明顯降低危重癥的死亡率，不失為臨床應用的一大法寶。但因為臨床應用病例較少，尚缺乏大樣本的臨床觀察，其作用還需要進一步闡釋。

［1］中華人民共和國衛生部．甲型H1N1流感診療方案（2009年第 3 版）［S/OL］．http：//www.moh.gov.cn.2009.10.12.

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Experience of Early Intervention in Children′s Severe Pandemic Influenza A （H1N1） Treatment with Traditional Chinese Medicine

YANG Qiaozhi，ZHANG Yukun，DONG Shengying，et al.Liaocheng People′s Hospital in Shandong Province，Shandong，Liaocheng252000，China

Objective： To summarize the clinical features and treatment experience of severe cases of pandemic influenza A（H1N1） in order to provide the reference for judging condition and treatment，and to improve the cure rate of the children.Methods： The general information，the main symptoms and the symptom evolution which included the evolution of symptoms，manifestations，laboratory examinations，treatment and prognosis of 8 severe cases of pandemic influenza A （H1N1） were retrospectively analyzed.Results： Influenza a （H1N1） viruses can invade multiple organ，induce diverse clinical manifestations.Infected children deteriorated faster and occurred more severe，higher mortality.At the first onset，they were treated with western medicine treatment and early intervention treatment of traditional Chinese medicine which was based on syndrome differentiation.Western medicine comprehensive treatment were applied such as lung protective ventilation strategies，limiting fluid resuscitation，vascular active pharmaceutical，nutritional support，organ protection treatment，early antiviral oseltamivir，antibiotic resistance to infection，a moderate amount of glucocorticoid anti-inflammatory and immune regulation.Most of the TCM syndromes of severe cases were the heat-toxin blocking the lung syndrome and exuberant toxin in both ying and xue syndrome.8 cases were fed through nasogastric tubes with heat-clearing and detoxicating prescription.Finally，5 cases were cured and discharged after giving comprehensive treatment.3 cases improved in hospital on account of their chest X-ray were not completely restore.There were no deaths in these children.All of them were back to normal after 1 month of follow-up visit.Conclusion：Severe cases of pandemic influenza A （H1N1） can develop more system dysfunction （MODS）.It can improve curative effect，reduce the mortality effectively by early diagnosis that early intervention and a timely manner for integrated traditional Chinese and western medicine treatment measures were given the children.

Children；Influenza A H1N1；Severe cases；Traditional Chinese medicine；Early intervention

R511.7

B

1004-745X（2014）07-1317-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.07.043

國家中醫藥管理局傳染病防治行業專項（200907001-2）

△通信作者

2014-04-01）