二甲雙胍對T2DM患者同型半胱氨酸及大血管的影響

葉強++++++趙亞麗++++++黎月秋++++++張丹丹

[摘要] 目的 探究二甲雙胍對2型糖尿病（T2DM）患者同型半胱氨酸（Hcy）及大血管的影響。方法 選取26例初發2型糖尿病患者（對照組），20例病史5年以上2型糖尿病的患者（觀察組），均服用二甲雙胍1年，對比治療前后兩組患者的Hcy與頸動脈內膜厚度（IMT），并行相關性分析。 結果 觀察組患者的Hcy水平與IMT顯著高于對照組，治療后兩組患者的Hcy水平與IMT，均顯著低于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）；相關性分析結果顯示，IMT與Hcy水平呈正相關（r=0.483，P<0.05）。 結論 二甲雙胍治療初發2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上患者的血清同型半胱氨酸水平變化及治療糖尿病大血管病變的臨床獲益存在一致性，定期監測同型半胱氨酸，有利于延緩大血管并發癥的發生。

[關鍵詞] 2型糖尿病；大血管；同型半胱氨酸；二甲雙胍

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）21-0027-03

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的病程較長，且容易引起較多的并發癥[1]，給社會與經濟均帶來了沉重的負擔。二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物，部分學者認為該藥物能夠使得心血管獲益[2]，但亦存在不同的觀點。因此二甲雙胍治療2型糖尿病患者的安全性及其對Hcy水平與大血管的影響，仍需臨床研究證實。本研究通過對初發2型糖尿病及病史5年以上2型糖尿病的患者同型半胱氨酸及頸動脈內膜中層厚度（carotid intima media thickness，cIMT） 的變化的研究，了解二甲雙胍長期治療對大血管可能的影響，以指導糖尿病大血管病變的預防。

1資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1～6月我院收治的T2DM患者46例，均進行口服葡萄糖耐量（oral glucose tolerance test， OGTT）試驗，排除1型糖尿病，且均符合2010年我國指定的《中國2型糖尿病防治指南》的診治規范[3]，排除合并有影響代謝和營養吸收的其他疾病，包括惡性腫瘤、活動性結核、甲狀腺機能異常、肝腎功能衰竭、胃腸吸收功能障礙相關疾病等。其中，26例為初發2型糖尿病患者，設為對照組，20例為病史5年以上2型糖尿病的患者，設為觀察組。兩組患者在年齡、性別比例、糖尿病病程等基線資料對比，差異不具有顯著性（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料對比

1.2 實驗室指標值測定方法

所有患者禁食12 h后，于第2日清晨抽取靜脈血液標本，使用羅氏T800生化儀（金斯爾試劑）采用酶法檢測血漿Hcy、總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）與低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）；采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（Fasting plasma glucose， FPG）、餐后2h血糖（2 hours plasma glucose， 2hPG）；采用高壓液相法對糖化血紅蛋白（hemoglobin Al， HbAlc）進行檢測。

1.3 cIMT檢查方法

由同一名超聲科診斷醫師，在未知患者各項實驗室指標值檢測結果及不同分組的前提下，使用8～10MHz的彩色超聲儀器對患者的頸動脈進行檢查，于頸總動脈分叉處近心端10 mm內的后壁處測量雙側6點的cIMT，取平均值。

1.4治療方法

兩組患者均進行飲食控制與體育鍛煉，并使用二甲雙胍（H20051289，悅康藥業集團有限公司）進行治療，500mg/次，3次/日，治療1年后，復查各項檢測指標。

1.5統計學分析

采用統計學軟件SPSS17.O進行分析處理，計數資料用相對數表示，并采用卡方檢驗；計量資料用均數±標準差（x±s）表示，并采用t檢驗；因變量與自變量的相關性分析采用Spearman多元線性回歸模型進行分析。

2結果

2.1兩組患者治療前后檢測指標值比較

治療前觀察組患者的Hcy水平與IMT顯著高于對照組，此外在TG、HbAlc、FPG、2hPGy等指標對比，差異均存在統計學意義（P<0.05）；采用二甲雙胍治療后，兩組患者的Hcy水平與IMT，均顯著低于治療前（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后檢測指標值比較（x±s）

注：與對照組治療前的TG、HbAlc、FPG、2hPG、Hcy、cIMT相比，*t值分別為2.126、8.905、3.733、7.762、2.086、14.585，*P值分別為0.044、0.000、0.001、0.000、0.046、0.000；與對照組組內治療前相比：#t值分別為2.119、17.956、9.781、7.215、20.906，*P值分別為0.041、0.000、0.000、0.000、0.000；與觀察組組內治療前相比：#t值分別為5.861、2.140、4.140、3.399、7.301、2.288、12.944，*P值分別為0.000、0.043、0.000、0.002、0.000、0.029、0.000。

2.2 各指標與cIMT的相關性分析

相關性分析結果顯示，IMT與Hcy水平、TC、LDL-C等均呈正相關關系（P<0.05），而其他指標均與cIMT無顯著相關性（P>0.05），見表3。

表3 各指標與cIMT的相關性分析

3討論endprint

隨著我國糖尿病發病率不斷升高，糖尿病已經成為繼心血管及腫瘤之后的第3大非傳染性疾病，給患者帶來較大的痛苦[4]。據相關研究表明，易患大血管并發癥狀的2型糖尿病患者的血漿Hcy水平往往出現上升的現象，已經被證實與糖尿病患者所出現的大血管病變存在明顯相關性[5]。關于糖尿病患者的血漿Hcy水平升高而造成的大血管病變機制，目前主要認為與Hcy直接造成血管內皮細胞損傷或者是Hcy與糖基化終末產物協同作用造成內皮損傷有關。

二甲雙胍雖然是國內常用的降糖類藥物之一，但該藥物對患者血漿Hcy水平的影響情況仍存在不同的觀點。有學者認為二甲雙胍治療后能夠使患者的心血管獲益，進而引起血漿Hcy水平下降[6]，對早期2型糖尿病患者具有較好的療效，究其原因，主要是因為二甲雙胍能使2型糖尿病患者血液循環中的凝血因子VII 抗原下降和纖溶酶原激活劑抑制因子-1（ PAI-1）降低有關，從而降低2型糖尿病患者血栓形成的危險。但也有研究認為長期應用二甲雙胍能引起高水平hcy 血癥、維生素B12缺乏和深靜脈血栓形成，推測可能系二甲雙胍影響胃腸道對葉酸及B 族維生素的吸收所致，導致血清半胱氨酸水平升高[7]。因此對長期使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，應該定期檢測Hcy水平，在必要時補充葉酸與B 族維生素，以避免因以上元素缺乏而引起的血管并發癥狀[8，9]。此外，二甲雙胍治療初發2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上或已合并慢性并發癥的Hcy水平變化及糖尿病大血管病變的獲益是否一致，在臨床上的研究仍然較少見。

本研究中觀察組患者的Hcy水平與IMT顯著高于對照組，且采用二甲雙胍治療后，兩組患者的Hcy水平與IMT均顯著低于治療前，米念榮等[10]的報道亦證實了這一點，說明二甲雙胍治療初發2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上患者的血清Hcy水平變化及治療糖尿病大血管病變的臨床獲益存在一致性。此外，相關研究指出，正常人的cIMT為（0.60±0.07）mm，明顯低于本研究中的對照組cIMT[高達（1.02±0.06）mm]，因此2型糖尿病在初發階段，甚至在糖尿病的發病前期，患者發生血管損傷的事件就可能已經存在，二甲雙胍對于初發的2型糖尿病患者而言，除了具有降糖效果外，還有可能起到抗動脈粥樣硬化的作用，有待進一步探究。本研究的相關性分析結果顯示，IMT與Hcy水平呈正相關關系，提示Hcy是該類患者出現動脈粥樣硬化的危險因素，因此，定期監測Hcy水平，有利于延緩大血管并發癥的發生。

[參考文獻]

[1] 樓雪勇. 2型糖尿病患者慢性并發癥患病率及危險因素分析[J]. 中國現代醫生，2011，49（4）：120-121.

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[7] 鞠海兵，舒子正，宋潔，等. 二甲雙胍對糖尿病患者血清同型半胱氨酸和維生素B12水平的影響[J]. 中國糖尿病雜志，2010，18（4）：288-289.

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[9] 刁迎斌，姜海紅，劉國萍，等. 補充葉酸對糖尿病大血管病變患者Hcy水平的影響[J]. 中國現代醫生，2008，46（29）：31-32.

[10] 米念榮，孟超，王淑芳，等. 二甲雙胍對初發2型糖尿病患者同型半胱氨酸和頸動脈內膜厚度的影響[J]. 山東大學學報（醫學版），2011，49（7）：6-8，14.

（收稿日期：2014-02-19）endprint

隨著我國糖尿病發病率不斷升高，糖尿病已經成為繼心血管及腫瘤之后的第3大非傳染性疾病，給患者帶來較大的痛苦[4]。據相關研究表明，易患大血管并發癥狀的2型糖尿病患者的血漿Hcy水平往往出現上升的現象，已經被證實與糖尿病患者所出現的大血管病變存在明顯相關性[5]。關于糖尿病患者的血漿Hcy水平升高而造成的大血管病變機制，目前主要認為與Hcy直接造成血管內皮細胞損傷或者是Hcy與糖基化終末產物協同作用造成內皮損傷有關。

二甲雙胍雖然是國內常用的降糖類藥物之一，但該藥物對患者血漿Hcy水平的影響情況仍存在不同的觀點。有學者認為二甲雙胍治療后能夠使患者的心血管獲益，進而引起血漿Hcy水平下降[6]，對早期2型糖尿病患者具有較好的療效，究其原因，主要是因為二甲雙胍能使2型糖尿病患者血液循環中的凝血因子VII 抗原下降和纖溶酶原激活劑抑制因子-1（ PAI-1）降低有關，從而降低2型糖尿病患者血栓形成的危險。但也有研究認為長期應用二甲雙胍能引起高水平hcy 血癥、維生素B12缺乏和深靜脈血栓形成，推測可能系二甲雙胍影響胃腸道對葉酸及B 族維生素的吸收所致，導致血清半胱氨酸水平升高[7]。因此對長期使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，應該定期檢測Hcy水平，在必要時補充葉酸與B 族維生素，以避免因以上元素缺乏而引起的血管并發癥狀[8，9]。此外，二甲雙胍治療初發2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上或已合并慢性并發癥的Hcy水平變化及糖尿病大血管病變的獲益是否一致，在臨床上的研究仍然較少見。

本研究中觀察組患者的Hcy水平與IMT顯著高于對照組，且采用二甲雙胍治療后，兩組患者的Hcy水平與IMT均顯著低于治療前，米念榮等[10]的報道亦證實了這一點，說明二甲雙胍治療初發2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上患者的血清Hcy水平變化及治療糖尿病大血管病變的臨床獲益存在一致性。此外，相關研究指出，正常人的cIMT為（0.60±0.07）mm，明顯低于本研究中的對照組cIMT[高達（1.02±0.06）mm]，因此2型糖尿病在初發階段，甚至在糖尿病的發病前期，患者發生血管損傷的事件就可能已經存在，二甲雙胍對于初發的2型糖尿病患者而言，除了具有降糖效果外，還有可能起到抗動脈粥樣硬化的作用，有待進一步探究。本研究的相關性分析結果顯示，IMT與Hcy水平呈正相關關系，提示Hcy是該類患者出現動脈粥樣硬化的危險因素，因此，定期監測Hcy水平，有利于延緩大血管并發癥的發生。

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隨著我國糖尿病發病率不斷升高，糖尿病已經成為繼心血管及腫瘤之后的第3大非傳染性疾病，給患者帶來較大的痛苦[4]。據相關研究表明，易患大血管并發癥狀的2型糖尿病患者的血漿Hcy水平往往出現上升的現象，已經被證實與糖尿病患者所出現的大血管病變存在明顯相關性[5]。關于糖尿病患者的血漿Hcy水平升高而造成的大血管病變機制，目前主要認為與Hcy直接造成血管內皮細胞損傷或者是Hcy與糖基化終末產物協同作用造成內皮損傷有關。

二甲雙胍雖然是國內常用的降糖類藥物之一，但該藥物對患者血漿Hcy水平的影響情況仍存在不同的觀點。有學者認為二甲雙胍治療后能夠使患者的心血管獲益，進而引起血漿Hcy水平下降[6]，對早期2型糖尿病患者具有較好的療效，究其原因，主要是因為二甲雙胍能使2型糖尿病患者血液循環中的凝血因子VII 抗原下降和纖溶酶原激活劑抑制因子-1（ PAI-1）降低有關，從而降低2型糖尿病患者血栓形成的危險。但也有研究認為長期應用二甲雙胍能引起高水平hcy 血癥、維生素B12缺乏和深靜脈血栓形成，推測可能系二甲雙胍影響胃腸道對葉酸及B 族維生素的吸收所致，導致血清半胱氨酸水平升高[7]。因此對長期使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，應該定期檢測Hcy水平，在必要時補充葉酸與B 族維生素，以避免因以上元素缺乏而引起的血管并發癥狀[8，9]。此外，二甲雙胍治療初發2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上或已合并慢性并發癥的Hcy水平變化及糖尿病大血管病變的獲益是否一致，在臨床上的研究仍然較少見。

本研究中觀察組患者的Hcy水平與IMT顯著高于對照組，且采用二甲雙胍治療后，兩組患者的Hcy水平與IMT均顯著低于治療前，米念榮等[10]的報道亦證實了這一點，說明二甲雙胍治療初發2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上患者的血清Hcy水平變化及治療糖尿病大血管病變的臨床獲益存在一致性。此外，相關研究指出，正常人的cIMT為（0.60±0.07）mm，明顯低于本研究中的對照組cIMT[高達（1.02±0.06）mm]，因此2型糖尿病在初發階段，甚至在糖尿病的發病前期，患者發生血管損傷的事件就可能已經存在，二甲雙胍對于初發的2型糖尿病患者而言，除了具有降糖效果外，還有可能起到抗動脈粥樣硬化的作用，有待進一步探究。本研究的相關性分析結果顯示，IMT與Hcy水平呈正相關關系，提示Hcy是該類患者出現動脈粥樣硬化的危險因素，因此，定期監測Hcy水平，有利于延緩大血管并發癥的發生。

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[10] 米念榮，孟超，王淑芳，等. 二甲雙胍對初發2型糖尿病患者同型半胱氨酸和頸動脈內膜厚度的影響[J]. 山東大學學報（醫學版），2011，49（7）：6-8，14.

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