晚期結直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白測定的臨床意義

曹軍麗 王欣 高立明 程少會 付占昭

·論著·

晚期結直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白測定的臨床意義

曹軍麗 王欣 高立明 程少會 付占昭

目的檢測晚期結直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白{包括高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)和脂蛋白(a)[lipoprotein(a)]}水平，探討兩者在療效評價中的價值。方法選擇晚期結直腸癌患者96例和健康體檢者112例，采用膠乳增強免疫比濁法測定D-二聚體水平，直接法測定HDL、LP(a)水平。對于結直腸癌癌患者分別測定化療前和4周期化療結束后1周以內以上指標水平，并參照RECIST評價標準進行療效評價。結果與健康體檢者相比，晚期結直腸癌患者的血漿D-二聚體、LP(a)水平明顯升高(P<0.001)，HDL水平明顯降低(P<0.01)。化療有效組化療后D-二聚體和LP(a)水平明顯降低(P分別為0.036和0.031)，HDL水平明顯升高(P=0.01)，差異具有統計學意義。化療無效組化療后血漿D-二聚體和LP(a)水平明顯升高(P值分別為0.025和0.034)，HDL明顯降低(P=0.01)。結論晚期結直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白的水平可為療效評價提供依據。

結直腸癌；D-二聚體；脂蛋白；三維適形放療

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居高不下，且逐年增長，但目前結直腸癌缺乏特異性的腫瘤標志物提示預后和評價療效。近年研究表明腫瘤患者存在不同程度的凝血功能障礙和血脂異常，且有研究認為血漿D-二聚體水平的異常升高和血脂的異常可提示腫瘤的臨床分期和預后[1，2]。我們對96例局部晚期結直腸癌患者化療前后血漿D-二聚體和脂蛋白水平進行檢測分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取秦皇島市第一醫院2012年1月至2013年2月收治的晚期結直腸病例96例(病例組)。其中男49例，女47例；年齡36～78歲，平均年齡55歲；結腸癌53例，直腸癌43例。全部患者有完整的臨床病理資料，均符合下列條件：細胞學或病理學證實，初治的不能手術或拒絕手術和放療的Ⅲ期或Ⅳ期，具有可測量病灶，KPS評分≥70分，血常規及肝腎功能基本正常，除外高血壓病、糖尿病、心臟病、腦血管疾病、甲狀腺疾病、出血、血栓性疾病、炎癥及原發性血脂代謝異常。對照組112例為健康體檢者，男60例，女52例；年齡35～79歲，平均年齡54歲。

1.2 治療方法 所有患者治療前均行胸腹盆腔CT檢查和測定血漿D-二聚體、HDL、LP(a)。采用mFOLFOX6方案化療4周期，具體為：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，第1天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持續靜脈輸注，維持46 h，14 d為1周期。連續化療4周期后復查胸腹盆腔CT和血漿D-二聚體、HDL、LP(a)。健康體檢者測定血漿D-二聚體、HDL、LP(a)。

1.3 D-二聚體和脂蛋白檢測方法 所有受試者清晨空腹抽取靜脈血,結直腸癌患者于化療前1 d及化療結束后1周抽取。分別采用日立7180全自動生化分析儀和德國羅氏esecsys2010全自動電化學發光儀測定D-二聚體和脂蛋白,應用膠乳增強免疫比濁法檢測D-二聚體水平；直接法檢測研究對象的HDL、LP(a)。

1.4 療效評價 化療前及化療后1周行胸腹盆腔CT，按照RECIST療效評價標準分為完全緩解(CR)：所有病灶消失；臨床部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；疾病進展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。CR+PR評價為治療有效，SD+PD評價為治療無效。

2 結果

2.1 2組實驗室指標比較 與對照組相比，病例組血漿D-二聚體、LP(a)水平明顯升高，HDL水平明顯降低(P<0.05)。見表1。

組別D?二聚體(ng/ml)HDL(mmol/L)LP(a)(mg/dl)病例組(n=96)2．58±3．130．91±0．2840±22對照組(n=112)0．30±0．291．32±0．3016±10Z值-9．022-8．569-8．385P值0．0000．0000．000

2.2 近期療效 全部患者均完成治療，其中完全緩解17例(17.7%)，部分緩解49例(51%)，疾病穩定21例(21.9%)，疾病進展9例(9.4%)，總有效率為68.7%。

2.3 D-二聚體在化療前后的水平 有效組化療后D-二聚體水平明顯低于放療前(P=0.036)，無效組化療后D-二聚體水平明顯高于放療前(P=0.025)，差異均具有統計學意義。見表2。

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=66)2．49±3．121．50±1．61-2．1010．036SD+PD(n=30)2．77±3．183．75±2．82-2．240．025

2.4 脂蛋白在化療前后的水平 有效組化療后LP(a)明顯降低(P=0.031)，HDL明顯升高(P=0.001)。無效組化療后LP(a)水平明顯升高(P=0.034)，HDL明顯降低(P=0.01)。見表3、4。

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=66)0．88±0．301．00±0．23-3．320．001SD+PD(n=30)0．90±0．180．78±0．16-2．570．01

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=66)39±2230±14-2．150．031SD+PD(n=30)44±2254±17-2．1140．034

3 討論

晚期腫瘤患者常伴有不同程度的凝血功能異常，D-二聚體作為體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志之一，在腫瘤中的作用越來越引起研究者的注意。Ay等[3]檢測1178例惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平，結果發現遠處轉移患者D-二聚體水平明顯高于無遠處轉移者，高D-二聚體水平患者的總生存期縮短，死亡風險升高。單因素回歸分析顯示D-二聚體水平升高1倍，死亡率增加1.5倍。校正年齡、性別、深靜脈血栓后的多因素回歸分析顯示該相關性更為突出。該研究提示血漿D-二聚體可用于預測腫瘤患者的預后。Tellioglu等[4]對242例接受射頻消融治療的結直腸癌肝轉移患者進行研究，多因素分析顯示術前D-二聚體水平和癌胚抗原、肝臟腫瘤負荷一樣是總生存期的獨立預測因子Stender等[5]也對157例無深靜脈血栓的結直腸癌患者術前D-二聚體水平和術后1年生存率之間的關系進行了分析。結果顯示D-二聚體陽性組是陰性組死亡風險的3.6倍。以上研究結果似乎均提示D-二聚體水平和患者的預后相關。Antoniou等[6]研究發現肺癌患者化療后完全緩解和部分緩解的患者血漿D-二聚體降低，而化療后進展的患者D-二聚體水平升高。同樣，Yamamoto等[7]對 42例進展或復發的結直腸癌患者的研究也顯示血漿D-二聚體水平是死亡率的獨立預測因子，且其與化療療效明顯相關。這似乎提示D-二聚體在腫瘤療效評價中具有一定作用.

本研究與以上研究結論一致。結果顯示晚期結直腸癌患者血漿D-二聚體水平高于健康體檢者。化療有效組血漿D-二聚體水平降低，而無效組D-二聚體水平升高，這似乎說明血漿D-二聚體與腫瘤發展程度及腫瘤負荷有關。放療后腫瘤縮小者，腫瘤負荷降低，血漿D-二聚體水平降低；放療后腫瘤增大者，腫瘤負荷增大，血漿D-二聚體水平升高。

惡性腫瘤患者在疾病發展過程中，癌細胞過度增殖可使機體脂質代謝異常活躍，造成體內脂蛋白水平的改變。van Duijnhoven等[8]對來自10個西方歐洲國家的52000參與者的隊列研究表明HDL和載脂蛋白A水平和直腸癌發病率具有一定的負相關與此相似，ATBC隊列研究表明高HDL水平在一定程度上降低了腫瘤的風險[9]。Abaza等[10]的研究也發現結直腸患者血漿HDL水平明顯低于健康對照組。但目前對以上現象的生物學機制尚不明確。有研究者認為HDL可能通過有絲分裂原激活蛋白激酶途徑影響細胞周期或調解細胞凋亡，調控細胞因子的生成以及抗氧化等方式在腫瘤的形成中發揮作用[11-13]。本研究發現局部晚期NSCLC患者的HDL水平低于健康體檢者，這與以上研究的結論相同。化療有效組血漿HDL水平升高，而無效組HDL水平繼續下降，這似乎說明HDL與腫瘤負荷呈負相關。

脂蛋白(a)結構特點與溶酶原相似，生理功能可能與抑制纖溶酶原活化，參與纖維蛋白溶解和凝血過程調節有關。Yang等[14]發現肺癌患者LP(a)的水平明顯高于健康對照組，且Ⅰ～Ⅲ期患者LP(a)水平與分期呈正相關。高艷紅等[15]的研究發現肺癌和消化道腫瘤患者的LP(a)水平均明顯高于正常對照組。本研究結果顯示結直腸癌患者的LP(a)水平較健康體檢者明顯升高，與以上研究結論相同。化療有效組LP(a)水平降低，而無效組LP(a)水平升高，這似乎說明血LP(a)與腫瘤發展程度及腫瘤負荷有關。化療后腫瘤縮小者，腫瘤負荷降低，LP(a)水平降低；化療后腫瘤增大者，腫瘤負荷增大，LP(a)水平升高。

綜上所述，血漿D-二聚體、HDL和LP(a)在晚期結直腸患者的治療過程中具有重要意義，其高低似乎可以反映腫瘤負荷情況，提示疾病發展。但由于樣本數量有限，治療時間較短，其結論有待進一步擴大樣本量和長期隨訪研究證實。

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ClinicalsignificanceofdetectionofplasmaD-dimerandlipoproteinslevelsbeforeandafterchemotherapyinpatientswithadvancedcolorectalcancer

CAOJunli*,WANGXin*,GAOLiming,etal.*DepartmentofOncology,TheFirstHospitalofQinhuangdaoCity,Hebei,Qinhuangdao066000,China

ObjectiveTo explore the clinical significance of detection of plasma D-dimer and lipoproteins levels before and after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer.MethodsThe plasma levels of D-dimer,high-density lipoprotein (HDL),lipoprotein (a) were detected in 96 patients with advanced colorectal cancer who were subdivided into valid chemotherapy group and invalid chemotherapy group and 112 healthy subjects (control group).These parameters were detected before chemotherapy and 4 treatment courses after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer,and the therapeutic effects were evaluated according to RECIST criterion.ResultsAs compared with those in control group,the plasma levels of D-dimer and LP (a) were significantly increased in patients with advanced colorectal cancer (P<0.01),however,HDL levels were significantly decreased (P<0.01).The plasma levels of D-dimer and LP (a) in valid chemotherapy group were significantly decreased after chemotherapy (P<0.05),however,the levels of HDL were significantly increased (P<0.01).In contrast to that,the plasma levels of D-dimer and LP (a) were significantly increased in invalid chemotherapy group (P<0.05),however,HDL levels were significantly decreased (P<0.01).ConclusionThe plasma levels of D-dimer and lipoproteins may provide basis for evaluating therapeutic effects before and after chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer.

colorectal cancer;D-dimer;lipoproteins;chemotherapy

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.04.005

066000 河北省秦皇島市第一醫院腫瘤科(曹軍麗、高立明、程少會、付占昭)；河北省秦皇島市中醫醫院(王欣)

R 735.3

A

1002-7386(2014)04-0498-03

2013-08-20)