HBV母嬰阻斷效果的影響因素

李素文 朱寶申 孫麗娟 黃衛(wèi)平 李娜 戴二黑

·論著·

HBV母嬰阻斷效果的影響因素

李素文 朱寶申 孫麗娟 黃衛(wèi)平 李娜 戴二黑

目的探討影響HBV母嬰阻斷效果的因素。方法在單因素分析基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素回歸分析，探索影響HBV母嬰阻斷效果的因素。結(jié)果123例嬰兒血清表面抗體陽(yáng)性率為95.1%(117/123)。單因素分析結(jié)果顯示母親年齡(t=3.989，P=0.003)、嬰兒出生時(shí)血清HBsAg狀態(tài)(χ2=10.763，P=0.001)和乙肝疫苗劑量(t=2.318，P=0.022)影響HBV母嬰阻斷的效果；對(duì)單因素分析確定的影響因素進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示只有乙肝疫苗的劑量進(jìn)入模型。結(jié)論適當(dāng)提高乙肝疫苗接種劑量可顯著增強(qiáng)乙肝免疫效果。

乙型肝炎病毒；母嬰傳播；乙肝疫苗；乙肝免疫球蛋白；聯(lián)合免疫

在我國(guó)乙肝主要通過(guò)垂直傳播或者嬰幼兒早期暴露于HBV所致[1]。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]指出：對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早(最好在出生)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應(yīng)≥100 U，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母或20 μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞(CHO)乙肝疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月分別接種第2針和第3針乙肝疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。然而由于母嬰傳播的復(fù)雜性，有研究顯示，HBsAg陽(yáng)性孕婦分娩的新生兒即使出生后立即實(shí)施現(xiàn)有的主、被動(dòng)聯(lián)合免疫方案，仍有10%～20%的嬰兒發(fā)生免疫失敗[3]。本研究對(duì)124例HBsAg陽(yáng)性孕婦所生的124例嬰兒長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月追蹤觀察，采用多因素回歸分析影響HBV母嬰阻斷效果的因素，為提高免疫效果提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年7月至2010年10月我院住院分娩的124例孕婦及其所生的124例嬰兒。母親入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦年齡20～40歲；(2)HBsAg陽(yáng)性且持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；(3)孕期未應(yīng)用抗HBV治療或免疫調(diào)節(jié)劑；(4)未合并HCV感染、HIV感染等；(5)無(wú)惡性腫瘤或嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。嬰兒入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生時(shí)無(wú)先天畸形；(2)遵照免疫阻斷策略完成了主被動(dòng)計(jì)劃免疫方案。孕婦平均年齡(26±4)歲，其中HBeAg陽(yáng)性54例，HBeAg陰性70例。所有孕婦生產(chǎn)時(shí)肝功能均在正常參考范圍。

1.2 研究方法

1.2.1 免疫方法：隨機(jī)將124例HBsAg孕婦及其所生124例嬰兒分為10 μg和20 μg乙肝疫苗組，每組62例。10 μg 乙肝疫苗組：分娩的嬰兒于出生6 h內(nèi)及30 d分別注射200 U HBIG(成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司)，同時(shí)分別于出生24 h內(nèi)、生后1個(gè)月及生后6個(gè)月注射3次10 μg的重組酵母乙肝疫苗(大連高新生物制藥有限公司)。20 μg乙肝疫苗組：除乙肝疫苗用量為20 μg外，其他與10 μg乙肝疫苗組相同。

1.2.2 檢驗(yàn)方法：檢測(cè)孕婦住院分娩時(shí)靜脈血和嬰兒剛出生尚未進(jìn)行主、被動(dòng)免疫時(shí)以及12個(gè)月時(shí)靜脈血HBV標(biāo)志物和HBV DNA。HBV DNA檢測(cè)采用ABI 7300型熒光定量PCR儀定量檢測(cè)，試劑由中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司提供；HBV血清標(biāo)志物定量檢測(cè)采用羅氏cobase 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)，試劑由羅氏公司提供。

1.3 觀察指標(biāo) 自變量包括17項(xiàng)指標(biāo)：(1)一般項(xiàng)目：年齡、分娩方式(剖腹產(chǎn)、自然產(chǎn)和胎吸)；(2)肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TB)；(3)HBV標(biāo)志物：分娩前母親血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe及抗-HBc滴度；嬰兒剛出生時(shí)血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe及抗-HBc滴度；(4)HBV DNA：分娩前母親血清HBV DNA含量和新生兒血清HBV DNA含量；(5)重組酵母乙肝疫苗的劑量。應(yīng)變量為嬰兒1歲時(shí)血清是否產(chǎn)生保護(hù)性抗體(即抗-HBs)，抗-HBs滴度≥10 U/L為抗體陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，首先采用單因素分析對(duì)所有可能影響HBV母嬰阻斷效果的因素進(jìn)行分析，對(duì)篩選出的影響HBV母嬰阻斷效果的因素再采用基于偏最大似然估計(jì)的后退法(Backword LR)進(jìn)行多因素回歸分析，自變量納入標(biāo)準(zhǔn)為α入=0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為α出=0.10。

2 結(jié)果

2.1 可能影響HBV母嬰阻斷效果的因素的單因素分析 入組124例嬰兒12個(gè)月時(shí)，僅失訪1例，失訪率為0.8%。123例嬰兒血清表面抗體陽(yáng)性率為95.1%(117/123)。單因素分析結(jié)果顯示母親年齡(t=3.989，P=0.003)、嬰兒出生時(shí)血清中HBsAg狀態(tài)(χ2=10.763，P=0.001)和乙肝疫苗劑量(t=2.318，P=0.022)影響母嬰阻斷的效果。見(jiàn)表1～3。

表1 影響母嬰阻斷效果的單因素分析

注：a：t值；b： χ2值；c：F值

表2 嬰兒12個(gè)月時(shí)抗-HBs狀態(tài)與母親年齡及新生兒血清中HBsAg狀態(tài)的關(guān)系

表3 分娩時(shí)乙肝疫苗劑量與嬰兒12個(gè)月時(shí)血清抗-HBs狀況的關(guān)系

2.2 HBV母嬰阻斷相關(guān)因素的多因素回歸分析 經(jīng)單因素分析確定的影響母嬰阻斷的效果的各種因素，以嬰兒12個(gè)月時(shí)血清抗-HBs是否陽(yáng)性為應(yīng)變量，采用基于偏最大似然估計(jì)的后退法(Backword LR)進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示只有乙肝疫苗的劑量進(jìn)入模型。見(jiàn)表4。

表3 多因素逐步后退回歸法統(tǒng)計(jì)結(jié)果

3 討論

乙型病毒性肝炎主要通過(guò)血及血制品、母嬰及性接觸傳播。影響乙肝母嬰傳播的因素有很多，如孕產(chǎn)婦血清HBeAg的狀態(tài)、HBV DNA載量的高低等，HBsAg、HBeAg雙陽(yáng)性的孕產(chǎn)婦發(fā)生母嬰傳播的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于HBsAg單陽(yáng)性孕產(chǎn)婦，母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)隨著孕產(chǎn)婦HBV DNA載量的升高而升高。目前，對(duì)于HBsAg陽(yáng)性母親采取乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合免疫策略進(jìn)行母嬰阻斷。但是，研究發(fā)現(xiàn)有很多因素影響聯(lián)合免疫阻斷的效果，包括乙肝疫苗及HBIG的劑量、首針接種時(shí)間、是否全程免疫接種等。本研究對(duì)124例HBsAg陽(yáng)性母親所生的124例嬰兒進(jìn)行為期12個(gè)月的追蹤觀察，對(duì)可能影響聯(lián)合免疫效果的17種因素首先進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)母親年齡、新生兒出生時(shí)血清中HBsAg滴度和乙肝疫苗劑量是影響母嬰阻斷的效果的重要因素。進(jìn)一步進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示只有乙肝疫苗的劑量與嬰兒12個(gè)月時(shí)體內(nèi)的保護(hù)性抗體水平有相關(guān)性，即給予大劑量的疫苗能刺激機(jī)體產(chǎn)生高含量HBsAb。

我國(guó)主要使用基因重組酵母乙肝疫苗，對(duì)新生兒的接種是3針?lè)ǎ看蝿┝繛? μg，而對(duì)于HBsAg陽(yáng)性母親所生嬰兒，建議使用劑量為10 μg，即加大劑量。乙肝疫苗可刺激機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)HBV蛋白衣殼的保護(hù)性抗體(抗-HBs)，后者介導(dǎo)的體液免疫可在HBV侵入肝臟前將其清除，從而有保護(hù)作用。HBsAg陽(yáng)性母親所生嬰兒由于遺傳因素和外界環(huán)境因素，感染HBV的幾率增加，需要機(jī)體產(chǎn)生足夠的抗-HBs，因而需要加大乙肝疫苗的劑量來(lái)刺激機(jī)體產(chǎn)生足夠水平的抗-HBs。王富珍等[4]采用多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示乙肝疫苗接種劑量、母親HBV感染狀況和母乳喂養(yǎng)是影響兒童HBsAg陽(yáng)性率的三個(gè)主要因素，接種5 μg×3重組乙肝疫苗(酵母)的兒童，HBsAg陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)是接種10 μg×3重組乙肝疫苗(酵母)的9.68倍，提示乙肝疫苗的保護(hù)效果與接種劑量呈正相關(guān)，適當(dāng)提高乙肝疫苗接種劑量可顯著增強(qiáng)免疫效果。

1 Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options.Cleve Clin J Med,2009,76(Suppl 3):S25-29.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華內(nèi)科雜志，2011，50:168-179.

3 Song YM，Sung J，Yang S，et al．Factors associated with immunoprophylaxis failure against Vertical transmission of hepatitis B virus．Eur J Pediatr，2007，166：813-818.

4 王富珍，鄭微，陳園生，等. 接種重組乙型肝炎疫苗(酵母)阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的影響因素分析. 中國(guó)計(jì)劃免疫，2007，13：298-302.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.04.010

項(xiàng)目來(lái)源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(編號(hào)：20100155)

050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院

戴二黑，050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院；

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R 512.62

A

1002-7386(2014)04-0511-02

2013-07-25)