培美曲塞和多西他賽單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析

牛曉青

·論著·

培美曲塞和多西他賽單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析

牛曉青

目的觀察培美曲塞與多西他賽單藥二線化療治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效及安全性。方法選取一線化療方案失敗的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC腺癌患者為研究對象，共計57例納入本次研究。隨機將患者分為培美曲塞組(n=28)和多西他賽組(n=29)，分別接受培美曲塞或多西他賽單藥化療2個周期以上，比較2組患者的疾病控制率，無疾病進展生存時間以及不良反應，分析兩種單藥化療方案的療效及安全性。結果2組中均無完全緩解(CR)病例，培美曲塞組緩解率為10.7%，控制率為60.7%，平均PFS為 3.5個月；多西他賽組緩解率為6.9%，控制率為51.7%，中位 PFS為 3.1個月，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。不良反應以骨髓抑制包括粒細胞減少、血小板減少、貧血，惡心嘔吐，肝功能受損為主。經比較發現，培美曲塞組輕度血小板減少，輕度脫發，重度粒細胞減少發生率低于多西他賽組，而培美曲塞組輕度皮疹發生率高于多西他賽組，具有統計學意義(P<0.05)。結論培美曲塞二鈉與多西他賽單藥二線治療晚期NSCLC腺癌療效相似，但培美曲塞不良反應少，安全性更高。

培美曲塞；多西他賽；晚期；非小細胞肺癌

化療是晚期NSCLC患者綜合治療的選擇之一，以鉑類為基礎的聯合化療是國內外學者推薦的一線治療方案，但對一線治療失敗的患者，選取哪種安全有效的二線化療藥物是目前臨床研究的熱點之一[1]。部分患者經一線化療后，身體耐受性降低，二線治療目標在于盡量延長生存期，同時提高生存質量。2008年NSCLC臨床實踐指南指出，對以鉑類為主的一線聯合化療失敗的患者，建議以培美曲塞，多西他賽或酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼等作為二線治療[2]。我科采用培美曲塞與多西他賽單藥二線化療治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，現對兩種藥物單藥治療的療效及安全性做一報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2011年5月至2012年5月治療一線化療方案失敗的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者為研究對象，共計57例納入本次研究。入選患者均經病理學或細胞學診斷為腺癌，經一線化療方案失敗或無法耐受，距離上次化療時間至少1個月以上。其中男29例，女28例；年齡37～72歲，所有患者的預計生存期在3個月以上，心、肺、肝等重要臟器功能正常，將患者隨機分為培美曲塞組(n=28)和多西他賽組(n=29)，2組一般情況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 培美曲塞組給予培美曲塞(山東齊魯制藥有限公司)單藥化療，靜脈滴注500 mg/m2，d1，21 d為1個周期，首次化療前1～2周口服葉酸，直至化療結束后3周，前5 d肌內注射維生素B1，治療前1 d內口服地塞米松，持續3 d。多西他賽組給予多西他賽(山東齊魯制藥有限公司)單藥化療，75 mg/m2，d1，30 min前肌內注射異丙嗪25 mg，口服止吐藥，地塞米松。所有患者均接受2個周期以上的化療，治療期間每周復查血常規2次，對胃腸道反應，Ⅲ～Ⅳ度的骨髓抑制等予以對癥處理。

表1 2組患者一般情況的比較 例

1.3 研究方法與評價標準 比較兩組患者的疾病控制率，無疾病進展生存時間以及不良反應，分析兩種單藥化療方案的療效及安全性。臨床療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)；緩解率=CR+PR；疾病的控制率的評估依據 RECIST 標準，疾病控制率= CR+PR+SD。記錄治療開始至NSCLC進展或任何原因引起患者死亡的時間，并計算無疾病進展生存時間(PFS)。毒性反應按WHO化療藥物毒性反應分級標準判定為0～Ⅳ度，記錄治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效及無疾病進展生存時間的比較。2組中均無CR病例，培美曲塞組緩解率為10.7%，控制率為60.7%；多西他賽組緩解率為6.9%，控制率為51.7%，組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。截止隨訪時所有患者腫瘤均進展，者培美曲塞組5例患者存活，多西他賽組3例患者存活，培美曲塞組的中位PFS為 3.5個月，多西他賽組的中位PFS為3.1個月，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效的比較 例(%)

2.2 2組患者不良反應的比較 不良反應以骨髓抑制包括粒細胞減少、血小板減少、貧血，惡心嘔吐，肝功能受損為主，經比較發現，培美曲塞組輕度血小板減少，輕度脫發，重度粒細胞減少發生率低于多西他賽組，而培美曲塞組輕度皮疹發生率高于多西他賽組，具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應比較 例(%)

注：與多西他賽組比較，*P<0.05

3 討論

培美曲塞是新型多靶點抗葉酸化療藥，主要通過干擾DNA合成過程中的三種關鍵酶抑制腫瘤細胞的復制過程，培美曲塞在晚期NSCLC的一線、二線治療中均獲得廣泛使用[3]。國外學者在Ⅲ期NSCLC的臨床研究中發現，腺癌或大細胞癌NSCLC患者采用順鉑聯合培美曲塞治療生存期優于順鉑聯合吉西他濱，而鱗癌NSCLC患者卻未發現順鉑聯合培美曲塞的這種治療優勢，提示培美曲塞對不同組織學類型的NSCLC療效不同[4]。本次研究納入對象均為晚期NSCLC的腺癌患者，避免了組織學類型對療效的影響。多西他賽是半合成紫杉類衍生物，通過干擾去多聚化過程抑制細胞分裂過程[5]，其單藥治療常用于進展期的NSCLC二線治療方案，并受到國際學者的廣泛認可[6]。本次研究中2組患者均無CR病例，培美曲塞組緩解率為10.7%，控制率為60.7%，中位PFS為 3.5個月；多西他賽組緩解率為6.9%，控制率為51.7%，中位 PFS為 3.1個月，這與既往國內報道相符[7]。雖然培美曲塞組的緩解率和控制率稍高于多西他賽組，但差異無統計學意義(P>0.05)，兩種單藥治療方案對于晚期NSCLC腺癌患者的臨床療效相似，并未體現出國外學者指出的培美曲塞治療NSCLC腺癌的優勢，可能與本次研究為單藥化療方案有關，不能體現化療藥物聯合治療的協同效果；也有可能與本次例數選擇存在一定的偏倚，樣本量較少且均為一線治療無效病例等因素有關。

2011年AS-CO-Paramount Ⅲ期臨床研究發現采用培美曲塞維持化療可延長非鱗癌的NSCLC患者的無進展生存時間[8]本次研究中培美曲塞組的中位 PFS 稍高于以往研究，而多西他賽組的中位 PFS 與報道結果相似，可能由于入選患者均為腺癌NSCLC患者，選擇針對性較強，培美曲塞作為二線化療方案值得進一步擴大樣本量深入研究。

培美曲塞或多西他賽單藥化療期間的不良反應主要以骨髓抑制尤其是中性粒細胞減少、血小板較少，惡心嘔吐，肝功能受損為主。但培美曲塞組輕度血小板減少，輕度脫發，重度粒細胞減少發生率均顯著低于多西他賽組，培美曲塞組僅輕度皮疹發生率高于多西他賽組，上述結果提示培美曲塞耐受性更好，毒副作用明顯低于多西他賽單藥治療，有利于改善晚期NSCLC患者的生存質量。另外，對于無法耐受一線化療方案不良反應而退出治療的患者具有重要的臨床意義，有學者指出老年NSCLC患者能夠從培美曲塞的二線化療中獲益[9]，說明培美曲塞可用于治療老年或部分耐受性較低的NSCLC腺癌患者。

綜上所述，對一線治療失敗的NSCLC患者應給予積極的二線治療，深入研究培美曲塞、多西他賽等化療藥物特性，使NSCLC的治療趨向于個體化、規范化，才能為這部分患者帶來更多的臨床收益。

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2 石遠凱，郟博.晚期非小細胞肺癌治療的新趨勢.中國新藥雜志,2012,21:1985-1991.

3 王振欣,陶敏,戴云.培美曲塞單藥治療復治進展期非小細胞肺癌的臨床觀察.中華腫瘤防治雜志,2009,16:1340-1341.

4 Scagliotti GV,Parikh P,Von Pawel J,et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemciyabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced stage non-small cell Lung cancer.J Clin Oncol,2008,26:3543-3551.

5 韓云輝,韓強師,劉書東.培美曲塞二鈉與多西紫杉醇單藥治療晚期非小細胞肺癌的對比研究.中華腫瘤防治雜志,2011,18:57-59.

6 Tassinari D,Drudi F,Lazzari-agli L,et al.Second-line treatments of advanced non-smal-l cell lung cancer:new evidence for clinical practice.Ann Oncol,2010,21:428-429.

7 郝學志,張湘茹,胡興勝,等.培美曲塞治療19例復發性晚期非小細胞肺癌.中國癌癥雜志,2007,17:575-577.

8 Fidias P,Novello S.Strategies for prolonged therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer.Clin Oncol,2010,28:5116-5123.

9 樊衛飛,王峻,劉福銀,等.培美曲塞單藥二線治療26例老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.實用老年醫學,2009,23:451-455.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.04.011

300000 天津市胸科醫院藥劑科

R 734.2

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1002-7386(2014)04-0513-03

2013-08-06)