納米藥物晶體的制備技術及其應用

王廉卿，戎欣玉,2，劉 魁，胡 易，高 倩，趙樹春,2，李校根，張于馳

(1.河北科技大學化學與制藥工程學院，河北石家莊 050018；2.河北省藥物化工工程技術研究中心，河北石家莊 050018；3.河北科技大學理學院，河北石家莊 050018)

納米藥物晶體的制備技術及其應用

王廉卿1，戎欣玉1,2，劉 魁3，胡 易1，高 倩1，趙樹春1,2，李校根1，張于馳1

(1.河北科技大學化學與制藥工程學院，河北石家莊 050018；2.河北省藥物化工工程技術研究中心，河北石家莊 050018；3.河北科技大學理學院，河北石家莊 050018)

納米藥物晶體技術是一種新穎的增加難溶性藥物溶解度的藥劑學途徑，通過該技術制備的納米藥物晶體粒徑小、載藥量高，適用于多種給藥途徑，可顯著提高藥物溶解度和溶出速率，日益受到藥劑工作者和研究人員的關注。通過查閱國內外文獻，對納米藥物晶體的特點、増溶機理、制備方法、制備過程中使用的穩定劑以及市場應用等方面的研究情況進行了綜述。

納米藥物晶體；難溶性藥物；溶解度；溶出速率；制備方法；市場應用

近年來，隨著組合化學、高通量篩選技術在藥物研發中的廣泛應用，難溶性藥物數量持續增加。文獻報道，約40%的候選藥物存在溶解度差的問題，約60%的全合成藥物為難溶性藥物[1]。溶解度差的藥物(如水溶性<10 mg/mL)表現為不完全或不穩定的吸收[2]，藥物的難溶性不僅限制了藥物制劑開發和臨床試驗，阻礙了具有藥物活性新化合物的篩選，也造成藥品治療費用與療效比例的嚴重失調。因此，如何改善難溶性藥物的溶解度，促進藥物吸收，提高藥物生物利用度成為藥劑學領域亟待攻克的難題。

目前，國內外制藥領域改善藥物溶解性能常用的傳統方法是將藥物成鹽[3]或制成前藥[4]，常用的制劑方法包括使用混合溶劑[5]、采用包合技術[6]、制備載體類納米制劑[7]以及將藥物微粉化[9]等。但是常用的傳統方法諸如將藥物成鹽的方法應用范圍較窄，只適用于一些難溶性弱酸或弱堿類藥物，制成前藥開發的產品常存在生物利用度低、不穩定等問題[9]；同樣，常用制劑方法也存在局限性[10-11]。因此，急需開發一種通用而有效的新方法來增加藥物的溶解度，改善藥物的吸收。

納米晶體技術，即制備納米藥物晶體，是一種新穎的增加難溶性藥物溶解度的藥劑學途徑。根據Noyes-Whitney和Freundlich-Ostwald方程[12-13]，通過降低藥物粒徑至納米級，可顯著增加藥物飽和溶解度和溶出速率。

1 納米藥物晶體的特征

納米藥物的粒徑范圍一般為1～1 000 nm，依據納米粒子存在的形式可分為納米藥物晶體和納米藥物載體。與納米藥物載體不同，納米藥物晶體僅含有少量穩定劑，不含任何基質材料，是藥物本身的納米化，可認為是粒徑小于1 μm的“純”藥物固體粒子。納米藥物晶體通常要分散于液體介質中制備，得到由納米晶體藥物、穩定劑和分散介質組成的納米混懸液[14]。分散介質包括水、親水溶劑或非水溶劑(如液體聚乙二醇或油)。

納米藥物晶體具有粒徑小(1～1 000 nm)、載藥量高(含藥量可接近100%)、適于多種給藥途徑(如口服給藥、注射給藥、肺部給藥、眼部給藥、皮膚黏膜給藥以及靶向給藥等)、可顯著提高藥物溶解度和溶出速率、易于生產擴大化等特點[10,15]，已逐漸成為國際藥學領域提高難溶性藥物，尤其是生物藥劑學分類系統(BCS)Ⅱ類藥物(低溶解度、高滲透性)的溶解度、改善藥物吸收的前沿性熱點課題。

2 納米藥物晶體溶出速率和飽和溶解度增加的機理

溶出速率和溶解度的增加是納米藥物晶體的2個重要特征，也是改善藥物吸收、提高生物利用度的根本原因，其溶出速率和飽和溶解度增加的機理如下。

2.1溶出速率的增加

藥物粒子的粒徑減小，粒子表面積將隨之增大。研究顯示[16]，粒子粒徑從100 μm減小至10 μm，表面積增加10倍；從10 μm減小至100 nm，表面積增加1 000倍，如圖1所示。

圖1 表面積隨著粒徑減小而增大的示意圖Fig.1 Sketch diagram of surface area increasing with the decreasing particle size

根據Nernst-Brunner/Noyes-Whitney方程[12]可知，藥物溶出速率與藥物的表面積成正比：

式中：dX/dt為溶出速率；Xd為藥物溶解量；A為粒子的表面積；D為擴散系數；V為溶出介質體積；Cs為藥物飽和溶解度；h為邊界層厚度。隨著粒子粒徑的減小，粒子表面積增大，藥物溶出速率隨之增加。例如：阿瑞匹坦，粒徑為120 nm的納米晶體與粒徑為5.5 μm的藥物混懸液相比，由于粒徑的減小，使得其表面積增加，進而增加了溶出速率和生物利用度[17]。

2.2飽和溶解度的增大

在溶劑和溫度不變的情況下，藥物的飽和溶解度通常被看作是常數，但這只適用于藥物粒徑在微米級以上的情況。當藥物粒徑小于1 000 nm時，隨著粒徑的減小，藥物的飽和溶解度將顯著增大，正如Freundlich-Ostwald方程[13]所述：

式中：S為小粒徑藥物的飽和溶解度；S∞為大粒徑藥物的飽和溶解度；γ為固液間的界面張力；M為藥物的分子質量；r為粒子半徑；ρ為固體藥物的密度；R為氣體常數；T為絕對溫度。有研究人員報道，當將一種水難溶性抗菌化合物的粒徑從2.4 μm減小到800 nm或300 nm后，其溶解度增加了1倍[12]。

另外，根據Kelvin公式，液滴粒徑減小，表面曲率增加，飽和蒸汽壓增大。同樣情況也適用于固相(納米晶)分散于液相(分散介質)，隨著粒徑的減小，藥物的溶解壓力增加，飽和溶解度隨之增大[16,18]。

3 納米藥物晶體制備方法

目前，納米藥物晶體制備方法主要可以歸納為2類：“Bottom-up”(從小到大)技術和“Top-down”(從大到小)技術[19]。前者是通過溶液中的分子結合，形成細小的納米粒子沉淀或結晶而析出的方法，主要包括沉淀法、乳化法等。后者是將大的藥物顆粒分散成小顆粒的方法，主要包括介質研磨法、高壓均質法等。

3.1沉淀法

沉淀法始于20世紀80年代，由SUCKER等開發的水溶膠技術，該技術是一個典型的沉淀過程，稱為“via humida paratum(VHP)”過程。該法的基本過程是先將難溶藥物溶于溶劑(有機溶劑)當中，然后將此溶液加入可混溶的藥物反溶劑(水溶劑)當中，攪拌，導致藥物濃度過飽和，隨之藥物沉淀得到納米藥物晶體[16]，如圖2所示。

圖2 沉淀法示意圖Fig.2 Sketch diagram of precipitation technology

沉淀法制備過程中，隨著攪拌速度的增加，兩相之間的微觀混合程度加強，使藥物在兩相之間的擴散程度增加，進而增加了藥物在溶液中過飽和速度以及生成粒子的晶核數量[20]。增加反溶劑與溶劑體積比也可以增加藥物的過飽和程度，加快藥物成核。藥物濃度的大小同樣影響沉淀過程，過高的藥物濃度會增加溶液的黏度，阻礙藥物在兩相間的擴散，導致藥物濃度過飽和不均勻，使得到的藥物顆粒粒徑不均勻；另一方面，高濃度的藥物會增加粒子之間聚集的機會，導致粒子長大[21]。

溫度降低則飽和溶解度降低，藥物的過飽和現象容易達到。此外，藥物的成核過程是自由能降低和熱量釋放的過程，低溫有利于成核過程。沉淀法晶核形成和生長的速度不易控制，納米粒子易長大至微米級粒子，需加入穩定劑防止納米粒子聚積長大。需要控制的主要工藝參數如下：1)攪拌速度；2)反溶劑與溶劑的體積比；3)藥物濃度；4)溫度；5)穩定劑及用量。

沉淀法的優點：1)過程簡單，成本低，與介質研磨法和高壓均質法相比，不需要昂貴的設備；2)能量消耗少，避免了高能量引入造成的藥物變性或晶型改變；3)制備過程中，常常形成無定型狀態藥物，有利于增加藥物的溶解度和溶出速率。

沉淀法的缺點：1)藥物至少要溶于一種溶劑，不適用于油水均不溶藥物；2)粒子形成過程需要嚴格控制，粒子易長大至微米級；3)由于有機溶劑的使用，存在溶劑殘留問題，易引起產品污染。

由于存在以上問題，所以至今仍未見該法生產的產品上市。但沉淀法可作為高壓均質前的預處理步驟，如Baxter 公司的Nanoedge技術[22]。

3.2介質研磨法

介質研磨法是一類典型的濕法研磨技術(wet milling)。20世紀90年代初，Nano System 公司(現為Elan公司))首先申請專利，將介質研磨法用于納米藥物晶體的制備，稱之為“納米晶體技術(nanocrystal technology)”[23]。目前該技術已成功上市了多個FDA認證產品。介質研磨法是將研磨介質和含有穩定劑的藥物粗混懸液一起置于封閉的研磨室中，見圖3，利用球磨機的高速轉動，使藥物顆粒、研磨介質和器壁之間產生強烈的相互碰撞和剪切力，以致固體顆粒粒徑逐漸減小至納米級別，最終得到納米藥物晶體。

圖3 介質研磨法示意圖Fig.3 Sketch diagram of media milling technology

研磨過程中會對粒子產生2種相反的效應：顆粒破碎成小粒子和粒子二次聚集長大。為得到納米級粒子，應盡量減小粒子間相互碰撞的概率以避免粒子二次聚集長大。藥物濃度和研磨時間是產生這兩種相反效應的主要影響因素。藥物濃度過高以及長時間的研磨會增加藥物過多的碰撞機會，導致破碎的粒子二次聚集，所以應選擇合適的藥物濃度和研磨時間。研磨速度也應合理選擇，過快的研磨速度會導致粒子聚集。

在研磨體系中，研磨介質越多，與藥物的接觸點越多，但是過多的研磨介質將增加設備的負重和能耗。同樣質量的研磨介質，粒徑越小，研磨珠與藥物顆粒間的接觸點就越多，使得藥物和珠子間的碰撞頻率增大，提高了研磨效果[24-25]。

納米藥物晶體屬于熱力學不穩定體系，納米粒子的巨大比表面積將帶來很高的表面能，使得納米粒子間有相互聚集而降低體系表面能的趨勢。因此，選擇合適的穩定劑及濃度對于保持粒子聚集穩定性至關重要。此外，短暫的冷卻步驟對粒徑和粒徑分布有重要影響。有研究顯示，低溫研磨會減慢粒子聚集過程并提高研磨效率。低溫還可以增加粒子的易碎性，減小體系熱量，利于體系研磨。在許多情況下，通過向研磨腔中通入液氮來降低溫度[26]。

介質研磨法需要控制的主要工藝參數如下：1)藥物濃度；2)研磨的時間和速度；3)研磨介質的大小和用量；4)穩定劑種類和用量；5)溫度。

介質研磨法的優點：1)適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備；2)易于實現生產規模擴大化，且批與批之間變異性較小；3)制備的納米化產品粒度分布較窄；4)該法藥物用量靈活，濃度范圍大(1～400 mg/mL)，可制備多種濃度的納米混懸液[24]。

介質研磨法的缺點：1)制備過程中研磨介質的磨損和溶蝕造成產品污染；2)產品在研磨系統中表面黏附，造成藥物損失；3)受研磨室體積限制，不易大批量生產[27-28]。

3.3高壓均質法

高壓均質法同樣是用于制備納米藥物晶體的常用方法，主要包括微射流技術和活塞-裂隙(piston-gap)均質技術[20]。

1)微射流技術 通過噴射氣流的方式，將藥物混懸液加速通過特制的均質室，在管腔內經多次改變方向，導致微粒碰撞和剪切，從而減小粒徑。同時，在高壓和高速運動的氣流作用下，也將產生空穴效應，使粒子不斷減小。SkyePharma公司已運用該技術制備難溶性藥物的亞微米級粒子[15]。該技術的主要缺點是耗時且效率不高，循環需多達50～100次，常得到微米級粒子，不利于生產擴大化。

2)活塞-裂隙均質技術 該過程可概述為3步：首先，將微粉化的原料藥于含有穩定劑的溶劑中高速攪拌分散，制成藥物粗混懸液；然后將藥物粗混懸液低壓均質循環適當次數，進行均質預處理；最后將預處理好的藥物混懸液通過狹縫進行10～25次高壓均質循環，直到符合粒度要求[29]。根據均質溫度和分散介質的不同，該技術可以分為水相均質法(Dissocubes技術)和非水相-水相混合均質法(Nanopure技術)[15]。

Dissocubes技術是1998年由MULLER開發的專利技術(現為Skye Pharma公司擁有)，主要是在水溶液中制備納米晶體藥物，目前采用該法上市的產品有非諾貝特片劑[30]。該法是將含穩定劑的藥物粗混懸液在管道中高壓推進，然后高速通過均質機的狹縫，經過多次均質循環后形成納米晶體混懸液，如圖4所示。粒子破裂細化主要是由于高壓均質過程中產生的高剪切力、粒子間的碰撞以及空化效應。空化效應的形成是由于混懸液被高壓泵導入均質機的狹縫時，橫切面積大幅度減小，根據伯努利方程，液體的動壓隨管徑減小而急劇增加，靜壓則急劇下降，液體在裂隙中沸騰并形成氣泡，當混懸液離開裂隙時，靜壓力增至正常的大氣壓，氣泡破裂，形成振蕩波，破碎顆粒[31]。Dissocubes技術在制劑開發中得到了廣泛應用，但也存在缺陷，如水敏感性藥物易發生水解、熱不穩定或低熔點藥物的后續干燥過程成本昂貴[15]。

圖4 活塞-裂隙均質技術示意圖Fig.4 Sketch diagram of piston-gap homogenization technology

Nanopure技術是1999年由MULLER等開發的另一種高壓均質方法，此項專利技術目前歸PharmaSol公司所有，與Dissocubes技術不同，Nanopure技術是在非水溶媒或與水混溶的有機溶媒中制備納米晶體。其分散介質包括PEG400，PEG600及乙醇-水或水-甘油等。相比Dissocubes技術，該技術有如下特點：1)適于水不穩定性藥物的納米化；2)對于在非水介質中制備得到的藥物納米混懸液可以直接灌注于軟膠囊中；3)增加藥物儲存穩定性以及避免藥物水解，如在熔融固體介質(PEG2000)中制備納米晶體[32]；4)將納米混懸液轉為固體產品時，由于分散介質含水量少，因而降低了蒸發所需能量，方便后續蒸發干燥過程，同時有利于溫度敏感藥物的制備。

增大均質壓力，利于粒子粒徑減小。均質過程中，壓力越大，流體的動能越大，根據能量守恒定律，流體的靜壓能則越低，這就使得液體產生的氣泡增多，最終導致破碎粒子的能量增大。

流體瞬間通過均質狹縫，即使在1.5×108Pa(1 500 bar)的高壓下也難以將全部藥物粒子粉碎成均勻的納米晶體，這就需要增加均質的循環次數，提供更多的能量充分破碎藥物。根據藥物的硬度和粒度要求，高壓均質需要設置3～10次或更多次循環。研究顯示[11]，均質循環次數與粒子粒徑成反比關系。

均質循環次數不只影響藥物粒徑大小，還影響粒度分布。流體流速由管道中心向管壁方向逐漸減小，不同區域的流速不同，造成均質裂隙中能量分布不均，最終導致粒子粒度分布不均。增加循環次數將增加大粒子通過高能量區域的機會，使大粒子進一步破碎成小粒子，從而改善粒度分布[33]。

對于熱敏感藥物，溫度是制備藥物納米晶體的重要影響參數。在高壓均質過程中，體系溫度會有所增加，不利于熱敏感納米藥物晶體的制備，可在均質閥前設置熱量轉換器進行降溫，樣品溫度可降至10 ℃以下。與介質研磨法類似，制備過程中需加入穩定劑以維持納米體系的穩定。

高壓均質法需要控制的主要工藝參數如下：1)均質壓力；2)均質的循環次數；3)溫度；4)其他參數，如藥物濃度、穩定劑的種類及用量。

活塞-裂隙均質技術的優點與介質研磨法類似。缺點：1)需要對原料藥進行微粉化；2)在高壓均質之前，需要對藥物混懸液進行高速攪拌分散和低壓均質預處理。

3.4乳化法或微乳法

該類方法系將藥物作為分散相溶于易揮發的有機溶劑或與水部分混溶的溶劑中制備成乳劑，然后對乳劑進行蒸發、攪拌、萃取等處理得到納米藥物晶體。該法主要包括以下2種方法。

第1種方法是將藥物溶于有機溶劑或混合溶劑，分散于含有表面活性劑的水相中制成O/W型乳劑，再將乳劑通過升溫減壓或超聲破碎等方式揮發有機溶劑，使藥物沉淀形成納米晶粒子。通過控制乳滴大小可以控制藥物粒徑大小。通常該法有機溶劑為丙酮、二氯甲烷、氯仿和相對安全的乙酸乙酯、甲酸乙酯等。

第2種方法是利用與水部分混溶的溶劑，如乳酸丁酯、苯甲醇、甘油醋酸酯等作為分散相，制成乳劑，然后加水稀釋，使乳劑內相向外相擴散，從而析出藥物，最后通過超速離心分離得到藥物的納米晶體[29]。對乳劑的稀釋可以采用高壓均質或磁力攪拌方法，前者效率更高。

影響粒子大小的因素有乳化劑、相比例、攪拌速度和蒸發速度等[15]。該法的優點：1)能量消耗低；2)易于通過控制乳滴大小來控制粒子粒徑大小；3)制備過程簡單。缺點：1)不適于油水均不溶納米藥物晶體的制備；2)需要高濃度的表面活性劑或穩定劑；3)有機溶劑殘留，造成產品污染[34]。

3.5聯用方法

聯用方法是指將“Bottom-up”和“Top-down”2種方法聯用，以其中某一方法作為預處理步驟，隨后采用另外一種方法制備納米藥物晶體。1)Nanoedge技術是由Baxter公司開發的，是將沉淀法和高壓均質法相結合，制備納米藥物晶體。該過程在沉淀法預處理得到的混懸液中加入高能量(如高剪切力)，進一步破碎粒子，以避免沉淀法中粒子的生長。2)SmartCrystal技術被認為是第2代的納米晶體制備方法。SmartCrystal技術是由PharmaSol公司開發的，2007年歸Abbott公司所有，該技術是一系列聯合方法的集合，可作為優化納米晶體制備方法的“工具箱”[35]。例如：H96過程是將冷凍干燥法與高壓均質法相結合，對藥物冷凍干燥可以使原料藥變得易碎[36]；H42是將噴霧干燥與高壓均質技術聯用；此外還有介質研磨法、Nanopure與高壓均質相結合的方法[12]。

3.6其他方法

其他制備方法包括超臨界流體快速膨脹法(RESS)、流體噴霧冷凍法(SFL)、氣溶膠溶劑萃取(ASES)等。RESS法是指溶有溶質的超臨界流體超音速通過噴嘴時，流體瞬間減壓膨脹，產生極高的過飽和度和高速擾動，使得溶質在極短時間內形成大量晶核，并生長形成微粒的過程[37]。SFL法是將藥物分散在溶劑中制成納米混懸液，再噴入液氮等低溫液體進行霧化，最后經冷凍干燥制得納米級粉末微粒[38]。ASES法是指超臨界流體CO2與溶液經噴嘴進入預先裝有超臨界流體CO2的沉淀釜內，通過在沉淀釜中超臨界CO2對溶劑的萃取吸收作用和溶劑分子向CO2的擴散作用，使溶質達到過飽和而沉淀析出[39]。

4 納米藥物晶體制備過程中使用的穩定劑

納米藥物晶體的制備通常是將藥物分散于一定的介質(通常為水)中，該體系一般是由藥物、分散介質、穩定劑組成的藥物粗混懸液。在制備過程中，隨著藥物粒徑的減小，粒子的表面自由能顯著增大，粒子間產生相互聚集以降低表面自由能的趨勢，同時納米粒子強烈的布朗運動加劇了粒子間不斷地相互碰撞[38]，很容易發生聚集、結塊、晶體生長或晶態改變等現象。因此，可在制備過程中加入1種或2～3種穩定劑混合使用，以解決粒子聚集或結塊等問題。穩定劑主要分為離子型穩定劑(如陰離子型表面活性劑)和非離子型穩定劑(如非離子型表面活性劑、高分子聚合物)。離子型穩定劑主要通過靜電排斥作用保持納米體系穩定；非離子型穩定劑主要通過提供空間阻礙作用保持納米體系穩定。

常用的非離子型表面活性劑是泊洛沙姆(如P188，P407等)和吐溫80，陰離子型表面活性劑是十二烷基硫酸鈉(SDS)。另外，天然的穩定劑如卵磷脂和膽酸衍生物，高分子聚合物如纖維素類(HPMC，HPC等)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)也較為常用。目前部分文獻報道使用的穩定劑及已上市納米晶體藥物產品中使用的穩定劑分別見表1和表2。

表1 部分文獻報道中使用的穩定劑[40-41]Tab.1 Stabilizers mentioned in some literatures[40-41]

續表1

表2 已上市納米藥物晶體產品中的穩定劑[19,41]Tab.2 Stabilizers in marketed drug nanocrystals products[19,41]

5 市場應用簡況

納米藥物晶體以其獨特的優勢應用于多種給藥途徑，如口服給藥、注射給藥、肺部給藥、眼部給藥、皮膚黏膜給藥以及靶向給藥等[42]。自20世紀90年代初提出納米晶體藥物定義至今，國外已有多個納米藥物晶體品種陸續上市或進入臨床試驗階段，分別見表3和表4。

表3 部分已上市納米藥物晶體Tab.3 Some marketed drug nanocrystals

表4 部分臨床實驗階段中的納米藥物晶體Tab.4 Some drug nanocrystals retained in clinical trials

第1個納米藥物晶體產品為西羅莫司片(商品名為Rapamune)，2000年由惠氏公司上市，屬于免疫抑制劑。該產品片重大約370 mg，每片含有1～2 mg西羅莫司，與西羅莫司原劑型口服液相比，西羅莫司不僅穩定性提高，而且方便攜帶和儲存，同時，生物利用度比其口服液提高了至少21%[43]。

第2個納米藥物晶體產品為阿瑞吡坦膠囊(商品名為Emend)，2003年由默克公司上市，屬于止吐藥，產品規格為80 mg和120 mg。2010年規格為40 mg的阿瑞吡坦膠囊又被批準上市，預防術后惡心嘔吐。阿瑞吡坦納米晶體以微丸為載體裝于明膠硬膠囊中，在胃腸道上部快速溶出被吸收。

第3個納米藥物晶體產品為非諾貝特片(商品名為Tricor)，2004年由雅培公司上市，用于降低膽固醇，規格為48 mg和145 mg。非諾貝特在進食狀態下的吸收比空腹狀態高35%，采用介質研磨法制備該納米藥物晶體產品，增加了藥物溶解度和溶出速率，減小了食物效應對吸收的影響，降低了個體間差異[17]。此外，另一種非諾貝特片(商品名為Triglide)由Sciele Pharma Inc公司在2005年采用高壓均質法制得而上市。

另一個納米藥物晶體產品甲地孕酮口服混懸液(商品名為Megace ES)于2005年由Par Pharmaceuticals公司上市，適應癥為抗厭食、惡病質。甲地孕酮納米混懸液規格為625 mg(5 mL)，其原有劑型為普通口服混懸劑，規格為800 mg(20 mL)。納米晶體技術不僅使甲地孕酮的口服給藥體積量較少了3/4，還減小了食物效應的影響。Megace ES另一優勢是液體黏度降低，增加了患者的順應性[24]。

棕櫚酸帕潘立酮注射液為第6個納米晶體藥物產品，于2009年由強生公司的子公司楊森制藥有限公司宣布上市，用于成人精神分裂癥的治療。該產品為緩釋混懸劑，可發揮長效作用，每月用藥1次。

此外，已上市的納米藥物晶體產品還有硫酸嗎啡、鹽酸右哌甲酯、鹽酸替扎尼定膠囊[43]。

6 結 語

納米晶體技術是使藥物本身納米化，不受載體材料和包封率的限制。該技術制備的納米藥物晶體粒徑小，能顯著增加難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速率，并且適于多種給藥途徑，易于規模生產，日益受到藥劑工作者和制藥公司的關注，逐漸成為國際藥學領域改善難溶性藥物吸收、提高生物利用度的前沿性熱點課題。目前發達國家已開發上市了多個納米藥物晶體制劑品種，并有多個品種進入臨床試驗階段，顯示出良好的發展前景和市場潛力。

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Preparation technologies and applications of drug nanocrystals

WANG Lianqing1, RONG Xinyu1,2， LIU Kui3， HU Yi1， GAO Qian1， ZHAO Shuchun1,2, LI Xiaogen1， ZHANG Yuchi1

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018, China; 2.Hebei Research Center of Pharmaceutical and Chemical Engineering, Shijiazhuang Hebei 050018, China; 3.School of Science, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018, China)

Drug nanocrystal technology is an innovative formulation approach to increase the solubility of poorly water-soluble drug. Drug nanocrystals arouse more and more attention from pharmaceutical workers and researchers because of their features such as small particle size, high drug loadings, increased saturation solubility and accelerated dissolution velocity. Based on the literature at home and abroad, the characteristics of drug nanocrystals, solubilization mechanism, preparation technologies, stabilizer used in its preparation and market applications are reviewed.

drug nanocrystals; poorly soluble drug; solubility; dissolution velocity; preparation method; market application

2014-04-14；

2014-05-09；責任編輯：張士瑩

河北省自然科學基金(H2014208151)；河北省人力資源和社會保障廳留學人員科技活動擇優資助項目

王廉卿(1987-)，男，河北邢臺人，碩士研究生，主要從事藥物制劑及藥物質量方面的研究。

戎欣玉教授。E-mail: rongxy@163.com

1008-1542(2014)04-0339-10

10.7535/hbkd.2014yx04006

R944.9

A

王廉卿，戎欣玉，劉 魁，等.納米藥物晶體的制備技術及其應用[J].河北科技大學學報,2014,35(4):339-348.

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