補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液治療腦梗塞的系統(tǒng)評價*

★ 齊玉潔 蘇春壽 曾石森 祝美珍

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2011級碩士研究生 廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西 南寧 530001)

腦梗塞是指由于腦動脈粥樣硬化、血管內(nèi)膜損傷導(dǎo)致腦動脈管腔狹窄，因多種因素使局部血栓形成，使動脈狹窄加重或完全閉塞，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧、壞死，引起神經(jīng)功能障礙的一種腦血管疾病[1]。近年來，腦卒中已經(jīng)成為當(dāng)今世界致死、致殘的最主要疾病之一，嚴(yán)重危害著老年人的健康。流行病學(xué)資料表明[2]，腦血管病在人口死因順序中居第1、2位。與西方發(fā)達(dá)國家相比，我國的腦血管病的發(fā)病率和死亡率明顯升高，其中以腦梗塞為主，約為25%～45%[3]，且近年來腦梗塞患者持續(xù)增加，嚴(yán)重的影響了患者的生活質(zhì)量。腦梗塞屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，多發(fā)于中老年人，是由臟腑功能失調(diào)，或氣血素虛，加之勞倦內(nèi)傷、憂思惱怒、飲食不節(jié)、用力過度導(dǎo)致氣血失調(diào)、腦脈痹阻。中醫(yī)藥在缺血性中風(fēng)的防治中起到了重要的作用。氣虛血瘀是本病的主要病機，故采用益氣活血化瘀法治療該病的研究近年來得到普遍認(rèn)可[4]。補氣活血的代表方補陽還五湯由當(dāng)歸、川芎、地龍、桃仁、紅花、赤芍、黃芪7味中藥組成，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)之功效；血塞通注射液是用中藥三七提取精制而成，中藥三七活血化瘀、化瘀而不傷正氣。經(jīng)藥效學(xué)、臨床研究[5]證明該藥具有改善微循環(huán)、抗炎、清除自由基、保護神經(jīng)細(xì)胞的作用，并降低血粘度、擴張血管、增加血流量、抑制血小板聚集和血栓形成。本研究系統(tǒng)回顧了補陽還五湯合血塞通治療缺血性中風(fēng)的臨床隨機對照研究，利用循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法，通過嚴(yán)格的系統(tǒng)評價和分析，評價該法治療腦梗塞的臨床療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機、半隨機對照試驗；無論是否采用盲法，不受語種及發(fā)表類型限制。

1.1.2 研究對象 納入病例為住院患者，已明確診斷為中風(fēng)或缺血性腦梗塞，有明確的中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)(中風(fēng))和/或西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(腦梗塞、腦血栓形成)，且為教科書或省級以上學(xué)術(shù)會議制定的、較為公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷并全部經(jīng)CT和/或MRI等影像學(xué)證實。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入患者包括外傷、腦出血、顱內(nèi)血管畸形、顱外段動靜脈疾病等所致的腦血管疾病；(2)試驗措施受其他藥物治療干擾，或者是采用了藥物配合針灸、康復(fù)或其他影響藥物療效評定的治療措施；(3)病例資料不完整，或?qū)γ撀洳±裏o詳細(xì)記錄者。

1.1.4 干預(yù)措施 試驗組為補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液，包含不同生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的原材料相同或相似的制劑與安慰劑、空白對照或其他藥物比較。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、神經(jīng)功能改善狀況、不良反應(yīng)；次要結(jié)局指標(biāo)包括血液流變學(xué)、血脂等。

1.2 檢索策略

1.2.1 計算機檢索 計算機檢索Cochrane圖書館(CENTRAL,2013年第9期)、MEDLINE(PubMed，1980.06-2013.06)、EMbase(1976.06-2013.06)和中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1980.06-2013.06)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(維普，1980.03-2013.09)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP,1989.05-2013.09)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(1989.03-2013.09)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1980.05-2013.09)。檢索式參照Cochrane Handbook 5.0，英文數(shù)據(jù)庫以“stroke OR apoplexy AND BuyanghuanwuTang OR Buyanghuanwu Decoction AND Xuesaitong”為檢索詞。中文數(shù)據(jù)庫以“腦梗塞”O(jiān)R“缺血性中風(fēng)”O(jiān)R“腦血管意外”O(jiān)R“腦梗死”AND“補陽還五湯”AND“血塞通”為檢索詞。

1.2.2 手工檢索 檢索學(xué)術(shù)會議論文集，并在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)研究。

1.2.3 其他檢索 檢索http://www.clinicaltrials.gov/臨床試驗注冊網(wǎng)站。

1.3 質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊5.1.2版本評價納入研究的質(zhì)量。由兩名研究者閱讀原始文獻(xiàn)題目、摘要，剔除與題目(包括疾病類型、干預(yù)措施)無關(guān)及非隨機試驗，獨立篩選文獻(xiàn)、評價文獻(xiàn)質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)資料并交叉核對，意見不一致時通過討論解決。如果文中信息不全或信息不清楚，設(shè)法與原始研究作者聯(lián)系獲取信息。資料提取表包括：一般情況、方法學(xué)、受試對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 納入研究有足夠相似性時，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。我們首先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，顯著水平設(shè)定為P=0.01，即P<0.10時研究結(jié)果間存在異質(zhì)性；同時采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，其顯著性水平設(shè)定為50%，即I2>50%時，研究結(jié)果間的異質(zhì)性較大；無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果之間的合并分析采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)，反之，有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果之間的合并分析采用隨機效應(yīng)模型(random effects mode1)。療效效應(yīng)量同時采用區(qū)間估計和假設(shè)檢驗，計數(shù)資料用相對危險度(Relative risk,RR),度量衡相同的計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。假設(shè)檢驗用u檢驗，用Z值和P值表示，顯著性水平設(shè)定為0.05，即P<0.05時表示不用療法的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。存在低質(zhì)量研究時采用敏感性分析檢測Meta一分析統(tǒng)計結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖(funnel plot analy-sis)分析潛在的發(fā)表偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)96條，根據(jù)題目、摘要和全文等信息篩除，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)、動物試驗及綜述文章及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章90篇，初步納入7個試驗。其中1個試驗屬于臨床病例報道，試驗隨機分組結(jié)果組間樣本數(shù)相差較大且未描述，未對基線可比性進(jìn)行描述，另1個試驗未具體闡述補陽還五湯觀察組有效率分析，以上均可剔除最終納入5個試驗[7-11]，共631例患者。其中觀察組328例，對照組303例，所有納入文獻(xiàn)研究地點都在中國,均為中文文獻(xiàn)。所有納入研究均有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)CT或MRI確診。所有研究均未明確病例脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入研究特征 見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價 5個試驗均描述采用隨機分組，但是均未闡述具體的隨機分組方法，所納入試驗均對基線進(jìn)行了比較，但均未報告是否實施分配隱藏及使用盲法，所納入試驗治療時間為10天3個月，但均未報道隨訪情況及有無不良反應(yīng)。采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對每篇文章的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，得分均小于3分，屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。綜上所述，故不能排除存在偏倚的可能性，見表2。

表1 納入試驗的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 療效評價

2.4.1 總有效率 共有5個試驗進(jìn)行了補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞與對照組總有效率的比較。5個研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)，總有效率的Meta分析結(jié)果顯示，總有效率[RR=1.17，95%CI(1.09，1.25)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞優(yōu)于對照組(具體分析結(jié)果如圖1)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。漏斗圖分析如圖2所示。該漏斗圖左右不對稱，提示可能存在偏倚。敏感性分析：抽取任一研究結(jié)果后，重新進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，結(jié)果無逆轉(zhuǎn)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖1 補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞總有效率的Meta分析森林圖

圖2 補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞總有效率的Meta分析漏斗圖

2.4.2 神經(jīng)功能缺損改善情況 共有2個試驗進(jìn)行了神經(jīng)功能缺損評分，均依據(jù)全國第4屆腦血管病會議制定的標(biāo)準(zhǔn)[12]進(jìn)行評定。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=77%，故使用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[MD=2.74，95%CI(0.03，5.45)]，提示補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液對改善腦梗塞患者的神經(jīng)功能缺損情況優(yōu)于對照組。敏感性分析：抽取任一研究結(jié)果后，重新進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，結(jié)果無逆轉(zhuǎn)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞神經(jīng)功能缺損改善的Meta分析森林圖

2.4.3 其他 所納入文獻(xiàn)只有1篇對患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)及血脂等進(jìn)行比較，觀察組治療后各項指標(biāo)均有顯著進(jìn)步，對照組個別指標(biāo)有顯著進(jìn)步。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P<0.05，說明使用補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞對血液流變學(xué)及血脂等指標(biāo)有改善。

3 結(jié)論

本系統(tǒng)評價研究提示，補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液對腦梗塞有一定的治療效果，并有助于改善患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況。但是由于納入試驗設(shè)計存在很多不足，描述有“隨機分組”的試驗并非都是真正科學(xué)的隨機對照試驗，納入研究均未提及隨機方法如何實施，故不能排除隨機方法有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目赡苄裕也浑[藏分配方案可能直接導(dǎo)致選擇性偏倚；研究均未描述失訪、退出及依從性，但是從納入研究提供的數(shù)據(jù)來看，觀察組和對照組治療前后的例數(shù)相等，可能未發(fā)生退出與失訪。如本系統(tǒng)評價納入的5個研究均未進(jìn)行隨訪，有研究[13]認(rèn)為，腦卒中患者神經(jīng)功能損傷后自然恢復(fù)可持續(xù)到發(fā)病后五六個月，因而對其干預(yù)措施療效的評價應(yīng)至少隨訪3個月或半年，因此無法評價該治療方法對患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)情況的影響；而且療效判定指標(biāo)不合理，很多量表正在研究中，而生活質(zhì)量主觀性比較大，難以準(zhǔn)確測定和評定。

故綜上所述，基于當(dāng)前的證據(jù)和納入試驗質(zhì)量存在各種偏倚等因素，補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞的安全性及遠(yuǎn)期療效尚不能得出明確結(jié)論。由于納入試驗方法質(zhì)量低下和可能存在發(fā)表偏倚，使本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度不足，在不同程度上影響了結(jié)論的可靠性，有待進(jìn)一步進(jìn)行大量本、高質(zhì)量、多中心、設(shè)計合理的隨機雙盲對照試驗來執(zhí)行正確合理的報告分析，以進(jìn)一步驗證補陽還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液治療腦梗塞的療效。

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