原生痛膠囊臨床試驗方案設計*

★ 何秀菊 侯莉 范玫玫 簡暉 楊世林 李高同*

(1.中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心 江西 南昌 330006；2.江西農業大學 江西 南昌 330045)

原生痛膠囊處方選自民間驗方——仲氏止痛散，經提取劑改，制成膠囊，屬于中藥6類新藥。用于治療風濕痹癥引起的疼痛及關節腫脹等，類風濕關節炎見有上述征候者可適用。2003年獲得了國家《藥物臨床試驗批件》，批件號2003L00907。根據我國藥品注冊的有關規定[1,2]，中藥新藥需要進行臨床試驗。藥效學試驗表明，原生痛膠囊確有較好的鎮痛作用，對化學刺激、熱刺激及機械刺激所致的疼痛，均呈現出較好的止痛作用[3]。本文依據前期藥效學試驗結果結合本品的功能主治“溫通散寒，化瘀止痛”，以陰性為對照，設計了隨機、雙盲、多中心臨床試驗方案，為客觀評價原生痛膠囊治療類風濕關節炎有效性、安全性提供依據，為本品的Ⅲ期臨床試驗提供理論參考。

1 受試人群

符合類風濕關節炎診斷標準，中醫診斷為痹證(痛痹型)者。

2 治療方案

2.1 試驗藥物及給藥方式 實驗藥物：原生痛膠囊(口服，每次2粒，1日2次，療程7天)；

陰性藥物：模擬原生痛膠囊(口服，每次2粒，1日2次，療程7天)。

3 療效觀測指標及診斷標準

3.1 療效觀測指標 中醫證候療效、關節疼痛、疾病療效。

3.2 診斷標準[4-9]

3.2.1 西醫診斷標準 (1)1987年美國風濕病學會類風濕關節炎診斷標準。

①晨僵至少1小時，持續至少6周；②3個或3個以上關節腫，持續至少6周；③腕、掌指關節或近端指間關節腫，持續至少6周；④對稱性關節腫，持續至少6周；⑤皮下結節；⑥X線的改變；⑦類風濕因子陽性，滴定度>1∶32。

以上7條中具備4條或4條以上即可確診類風濕關節炎。

(2)關節功能分級標準。

Ⅰ期：日常活動不受限。

Ⅱ期：有中等強度的關節活動受限，但能滿足日常活動需要。

Ⅲ期：關節有明顯的活動受限，患者不能從事大多數職業或不能很好地照顧自己。

Ⅳ期：喪失活動能力或被迫臥床或只能坐在輪椅上。

(3)X線分期。

Ⅰ期：正常或關節端骨質疏松。

Ⅱ期：關節端骨質疏松，偶有關節軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變。

Ⅲ期：明顯的關節軟骨下囊性破壞，關節間隙狹窄，關節半脫位畸形。

主癥關節疼痛輕 2分尚能忍受,或僅勞累或天氣變化時疼痛,基本不影響工作。中 4分工作和休息均受到影響重 6分難以忍受,嚴重影響休息和工作,需配合使用止痛藥物關節作冷輕 2分僅關節惡風寒,觸之不涼中 4分關節惡風寒,觸之冷,喜溫重 6分關節惡風寒明顯,常加衣保護關節腫脹輕 2分輕度腫,皮膚紋理變淺,關節骨標志仍明顯中 4分中度腫,皮膚紋理基本消失,骨標志不明顯重 6分重度腫,皮膚緊,骨標志消失屈伸不利輕 2分關節活動輕度受限,關節活動范圍減少<1/3中 4分關節活動明顯受限,關節活動范圍減少≥1/3重 6分關節活動嚴重受限,關節活動范圍減少≥2/3,甚或僵直次癥晨僵輕 1分持續<60min中 2分持續≥60min、<120min重 3分持續≥120min關節沉重輕 1分有感覺,活動無礙中 2分感覺明顯,活動不利但不受限重 3分感覺顯著,活動受限舌質淡 苔白 脈弦緊舌脈不計分

Ⅳ期：除Ⅱ、Ⅲ期改變外，并有纖維性或骨性強直。

3.2.2 中醫辨證標準 痛痹型：主癥：關節冷痛，腫脹，屈伸不利；次癥：晨僵，肢體沉重，舌質淡，苔白，脈弦緊。

3.2.3 癥狀體征分級量化標準

3.2.4 病情程度分級標準 輕：證候總分≤10分；中：證候總分>10分、≤20分；重：證候總分>20分。

3.3 納入病例標準 符合類風濕關節炎西醫診斷標準；符合中醫辨證標準。

(1)符合類風濕關節炎診斷標準和中醫診斷為痹證者。

(2)類風濕關節炎功能分級為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，X線分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級者。

(3)年齡在18-65歲。

(4)接受激素治療的病人進入試驗前劑量穩定至少30天，并且在以后的治療中維持不變。接受非甾體類抗炎藥和其它病情改善藥的病人必須中斷用藥30天以上。

(5)簽署進入臨床研究知情同意書。

3.4 排除病例標準 (1)晚期患者，關節嚴重畸形，關節功能Ⅳ級，X線分期Ⅳ級者。

(2)雖為本病，但T>38℃；在1個月內應用非甾體類抗炎藥和其它病情改善藥者。

(3)重疊其他風濕病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等。

(4)年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠或哺乳期婦女，精神病患者。

(5)合并心、腦、肝、腎和造血系統等嚴重疾病者。

(6)過敏體質，或對本藥過敏者。

3.5 安全性評價指標 血常規、尿常規、肝、腎功能，心電圖以及不良反應發生率。

4 樣本量

采用隨機、雙盲、陰性對照、多中心臨床試驗設計方法，利用SAS統計軟件包按中心分層產生隨機數，試驗組與對照組按1∶1分配。試驗組120例、對照組120例，共240例。每一試驗中心分配60例，試驗組與對照組例數相等，各為30例。

5 隨機化設計

5.1 隨機分組方法 采用分層區組隨機化方法。為確保各中心試驗組和對照組的病例數相等，按中心進行分層。借助SAS統計分析系統PROCPLAN過程語句，給定種子數，產生240例受試者所接受處理(新藥和對照藥)的隨機安排，即列出流水號為001-240所對應的治療分配。

6 盲法設計

6.1 設盲方法 由于本試驗研究采用陰性對照，故采用“雙盲”法。臨床試驗用藥物由申辦者根據隨機分配表和“雙盲”原則生產、包裝、提供。兩級盲法設計，第一級為各號所對應的處理，第二級為兩處理組所對應的代號(隨機指定為A、B)。兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，分別存放于負責單位藥品臨床研究基地辦公室和申辦者。病例收集結束后進行兩級揭盲，先明確各編號對應的處理組代號進行統計分析，統計分析完成后再明確各代號對應的處理。

6.2 密碼的管理與保存 設盲過程應有文字記錄并由設盲所有人員簽字，密碼建立并分裝藥物后必須當場密封加蓋公章。設三種密碼信封：統計分析揭盲信封(只有隨機編碼的分組)、最后揭盲信封、緊急破盲信封。統計分析揭盲信封、最后揭盲信封由臨床研究負責單位的藥理基地專職人員保存；緊急破盲信封由各觀察單位保存。任何人不得私自保存密碼原底或無故拆封。

6.3 開盲及緊急破盲的有關要求 分兩級開盲，統計資料前進行一級開盲，分出A組、B組；統計結束后，進行二級開盲，明確試驗組與對照組。

執行開盲人員：申辦者、負責單位臨床藥理基地負責人、統計人員。

試驗過程中如出現嚴重并發癥或不良事件，影響試驗的進行和處理措施的選擇時，可以緊急破盲。緊急破盲時，應有研究者、項目負責人、臨床監視員參加，并詳細記錄破盲原因、時間、地點，并簽字。破盲后及時通知試驗負責單位和臨床監視員。病例資料應保存完整。

7 統計分析計劃

(1)統計分析：將采用SAS6.12統計分析軟件進行計算。

(2)所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。

(3)不同觀察組各次就診的計量資料將采用“均數±標準差”進行統計描述。與篩選期基礎值進行比較，采用配對t檢驗比較組內前后差異。兩組治療前后的變化采用方差分析(ANOVA)和Wilcoxon秩和檢驗進行比較。

(4)不同觀察組各次就診的計數資料采用頻數(構成比)進行統計描述。兩組治療前后的變化采用χ2檢驗或非參數檢驗。

(5)脫落分析：兩組總脫落率和由于不良事件而脫落率的比較將采用χ2檢驗。

(6)基礎值的均衡性分析：采用方差分析或χ2檢驗，以衡量兩組均衡性如何。

(7)有效性分析：采用非參數方法評估有效性指標。

(8)安全性分析：采用χ2檢驗比較兩組不良事件發生率，并列表描述本次試驗所發生的不良事件；比較實驗室檢驗結果在試驗前后正常/異常的變化情況以及發生異常改變時與試驗藥物的關系。

8 小結

目前，中藥新藥臨床試驗設計一般采用陽性對照和陰性對照，而目前能得到業界公認的中藥陽性對照藥為數不多，同時又基于對新藥效應的擔憂，申請人一般不愿意設陽性對照而只采用陰性進行對照，故不能很好地考察受試藥物的治療作用。Ⅱ期試驗主要是療效探索性試驗，其主要研究目的是為Ⅲ期臨床確定給藥劑量和給藥方案。

隨機、盲法、多中心試驗是目前國內外普遍采用的臨床試驗設計模式[4]。本方案通過隨機、雙盲、陰性對照、多中心的Ⅱ期臨床試驗設計，為原生痛膠囊治療風濕痹癥引起的疼痛及關節腫脹的有效性和安全性提供臨床試驗的方案，最大程度地發揮了Ⅱ期臨床研究的作用。

[1]國家食品藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法[S].2002.

[2]中華人民共和國主席令.中華人民共和國藥品管理法[S].2001.

[3]董珍珍，高源，蔡潤蘭，等.原生痛的鎮痛抗炎作用研究[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(23):265-269.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：115-119.

[5]國家食品藥品監督管理局.藥品臨床研究質量管理規范[S].1999.

[6]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究的技術要求[S].1999.

[7]王永炎.中醫內科學[M].上海：上海科學技術出版社，1997.

[8]王兆銘.中國中西醫結合實用風濕病學[M].北京：中醫古籍出版社，1997.

[9]李文敬，孫希志.實用風濕病學[M].濟南：山東科學技術出版社，2001.

[10]何春梅，陸金根，曹永清，等.從拖線術治療肛瘺方案設計探討外科手術臨床試驗特點：前瞻性多中心隨機對照臨床試驗[J].中西醫結合學報，2009，7(12)：1 l13-1 118.