高原地區阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者肺動脈高壓與血管內皮功能的關系及CPAP的干預作用

楊生岳 戴勝歸 馮恩志 殷 和 張 瑛 董紅梅

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種常見的具有潛在危險的睡眠呼吸障礙性疾病。其臨床特征是夜間睡眠呼吸過程中上氣道狹窄，軟組織松弛，舌根后置、松弛，吸氣時胸腔負壓增大，舌根后墜與咽后壁緊貼造成上氣道阻塞，從而引起反復、頻繁的呼吸暫停和/或低通氣，交替出現缺氧-再氧合。由于機體長期反復的慢性間歇性缺氧(chronic interminttent hypoxia, CIH)，從而導致心、腦、肺等多器官功能損害[1-5]。長期反復的CIH可引起肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)，而PAH的形成是導致慢性肺源性心臟病的根本原因，嚴重者可發生右心衰竭或其它并發癥而死亡[6-8]。在高原低氧環境下，人體健康時就存在一定程度的低氧血癥，患OSAHS后CIH更嚴重，并發癥更多，預后更差[9]。本研究通過檢測高原地區中重度OSAHS合并PAH患者多導睡眠圖(polysomnography, PSG)、平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)、血漿內皮素-1 (endothelin-1, ET-1)和血清中介素(intermedin, IMD)水平變化，并對其進行持續氣道正壓(continuous positive airway pressure, CPAP)通氣治療，旨在探討OSAHS患者PAH與血管內皮功能變化的關系及CPAP通氣對其的干預作用。

資料與方法

一、一般資料

本研究為前瞻性對照研究，經醫院倫理委員會批準，并取得患者的知情同意，符合醫學倫理準則。選擇2010年10月至2013年12月，我院門診或住院，并經PSG監測確診的高原地區(2260 m～3500 m)中重度OSAHS[睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index, AHI)>15次/h]合并PAH患者54例，男30例，女24例，年齡42～76歲，平均(55.2±6.6)歲。納入標準：OSAHS診斷及分度符合中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥診治指南(2011年修訂版)》標準[10]。排除標準：排除單純鼾癥、上氣道阻力綜合征、肥胖低通氣綜合征、發作性睡病、不寧腿綜合征以及心、肺、腦、肝、腎等重要臟器的器質性病變。OSAHS患者在CPAP治療前及治療2個月后進行PSG、mPAP、血漿ET-1、血清IMD檢測。

二、方法

1. PSG監測：從晚10時至次日晨7時，用多導睡眠監測儀(SW-SM200C)進行睡眠監測，全程記錄心電圖、腦電圖、眼動圖、下頜肌肌電圖、口鼻氣流、胸腹呼吸運動、血氧飽和度(SaO2)、鼾聲、體動、體位、腿動等指標。記錄分析AHI、睡眠平均血氧飽和度(sleep mean oxygen saturation, MSaO2)、睡眠SaO2<0.75占總睡眠時間百分比(percentage of duration of SaO2<0.75 during sleep, T75)、夜間基礎與最低血氧飽和度之差(difference between basic and minimum SaO2during sleep, ΔSaO2)。

2. mPAP測定：采用彩色多普勒超聲心動儀(康柏RT-6800型)測定肺動脈血流頻譜的右室射血前期時間(RVPEP)與肺動脈血流加速時間(AT)，RVPEP是指從心電圖Q波起點到肺動脈收縮期血流頻譜起點的時間，AT指從肺動脈收縮期血流頻譜起點到達峰值速度的時間。mPAP(mmHg)=42.1(RVPEP/AT)-15.7[11]

3. 血漿ET-1和血清IMD測定：取清晨空腹靜脈血4 ml，置于含10% 二乙胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2) 30 μl、抑肽酶30 μl的抗凝試管中，離心(4 ℃，離心半徑15 cm，3000 r/min，離心10 min)后分離血漿和血清，置于-30 ℃冰箱內貯存待測。血漿ET-1和血清IMD采用放射免疫分析方法測定，IMD試劑盒由美國phoenix公司提供，ET-1試劑盒由北京東亞免疫技術研究所提供，操作嚴格按試劑盒說明書的步驟進行。

4. CPAP治療：OSAHS患者采用無創通氣呼吸機(BiPAP-Vision)進行夜間通氣治療，經面罩雙水平正壓通氣，呼吸機參數設置：壓力支持(PSV)+呼氣末正壓(PEEP)通氣模式，PSV從6～8 cmH2O開始，每隔5 min增加2 cmH2O，PEEP從2 cmH2O開始，逐漸增加至患者可以接受的水平，PSV最高壓力<18 cmH2O，PEEP最高壓力<8 cmH2O。治療時間從晚10點至次日晨7點。

三、統計學方法

結 果

一、OSAHS患者治療前mPAP、ET-1和IMD與各項指標的相關性分析

經直線相關分析，mPAP與血漿ET-1、血清IMD、AHI、T75、ΔSaO2呈顯著正相關(分別r=0.677、0.729、0.782、0.696、0.706，均P<0.01)，與MSaO2呈顯著負相關(分別r=-0.716，P<0.01)；血漿ET-1、血清IMD與AHI、T75、ΔSaO2呈顯著正相關(分別r=0.801、0.663、0.598和0.618、0.770、0.699，均P<0.01)，與MSaO2呈顯著負相關(分別r=-0.672、-0.741，均P<0.01)。

二、OSAHS患者CPAP治療前后睡眠監測指標的比較

與治療前比較，治療后AHI、T75、ΔSaO2水平顯著降低，MSaO2水平顯著升高(均P<0.01)，見表1。

三、OSAHS患者CPAP治療前后mPAP和肺血管活性因子指標的比較

與治療前比較，治療后mPAP、血漿ET-1、血清IMD水平均顯著降低(均P<0.01)，見表2。

討 論

ET-1是由血管內皮細胞合成、釋放的一種強烈的縮血管物質,是迄今已知的最強的血管收縮肽，參與諸多疾病的病理生理過程。ET-1在肺部可引起肺血管收縮及血管平滑肌細胞增殖，增加肺血管阻力，導致PAH。IMD是2004年由Roh等[12]研究發現的一種降鈣素基因相關肽(caicitonin generelated peptide, CGRP)超家族的一員，又稱腎上腺髓質素2。它能無選擇性地作用于降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like receptor, CRLR)/受體活性修飾蛋白(receptor activity-modifying protein, RAMP)復合物，通過受體復合物上G蛋白的異構激活下游的效應酶及離子通道，發揮生物學效應。IMD的作用十分廣泛，對血管的作用主要是血管生成、擴張外周血管、降低血壓等，且對缺血心肌、肺組織有保護作用[12]。Burak等[13]報道正常離體大鼠靜脈注射IMD后未發現肺循環有明顯的變化，但用U-46619制造肺動脈高壓(PAH)模型后，靜脈注射IMD后表現出劑量依賴性降低PAH，說明IMD能有效擴張肺血管，降低PAH。霍秀青等[14]報道大鼠經模擬低壓氧艙處理，隨著低氧時間的延長而肺動脈壓(pulmonary arterial pressure, PAP)逐漸升高，與此同時低氧大鼠血漿的IMD濃度水平明顯高于正常對照組大鼠，且隨低氧時間的延長而逐漸升高，在低氧3周時其水平達最高，表明急慢性低氧可引起IMD合成及分泌增加，其水平的升高與低氧性PAH及肺血管重建有重要關系。Gong等[15]報道慢性低氧可引起大鼠PAH和右心室肥厚，血漿和右心室組織中IMD蛋白水平的表達均明顯增加，同時右心室IMDmRNA表達也上調，這種上調的表達可以對抗PAH和減輕加重的右心室后負荷。新近對高原肺水腫(high altitude pulmonary edema, HAPE)患者的研究發現，其血清IMD及mPAP水平均顯著升高，IMD與mPAP呈顯著正相關，與PaO2呈顯著負相關。低氧可促使舒血管細胞因子IMD的合成、分泌及增加釋放，并參與HAPE發病的病理生理過程。IMD水平升高可能是機體對低氧的一種代償性保護反應，它可能在肺血管張力調節中發揮重要作用[16]。

表1 OSAHS患者CPAP治療前后睡眠監測指標的比較

表2 OSAHS患者CPAP治療前后mPAP和肺血管活性因子指標的比較

OSAHS是指在睡眠期反復發生上氣道阻塞并引起呼吸間歇性暫停和/或低通氣，本病以睡眠時反復發作的上氣道塌陷阻塞為特征，并伴有血氧飽和度降低。這種呼吸模式導致低氧-再氧合交替出現，CIH是其典型特征。CIH可導致PAH、慢性肺心病、右心衰竭，嚴重影響患者的預后[6-9]。本研究結果顯示，高原地區中重度OSAHS患者mPAP與血漿ET-1、血清IMD、AHI、T75、ΔSaO2呈顯著正相關，與MSaO2呈顯著負相關；血漿ET-1、血清IMD與AHI、T75、ΔSaO2呈顯著正相關，與MSaO2呈顯著負相關。表明高原中重度OSAHS患者PAH的發生與肺血管內皮功能受損相關。其機制可能與夜間睡眠期間反復、頻繁發生呼吸暫停和/或低通氣，引起嚴重的低氧血癥，后者促使縮血管因子ET-1和舒血管因子IMD合成、分泌、釋放，使其在血液中含量升高有關。ET-1水平升高是導致其PAH的重要原因，而IMD雖然有升高，但不足以抵抗ET-1的縮血管作用，使舒/縮血管物質失衡，從而形成PAH。

我們對高原地區中重度OSAHS合并PAH患者采用CPAP治療2個月后，結果治療后與治療前比較，mPAP、血漿ET-1、血清IMD、AHI、T75、ΔSaO2水平均顯著降低，MSaO2水平顯著升高。表明CPAP通氣治療能非常有效地改善睡眠呼吸紊亂、低氧血癥和肺血管活性物質的失衡，達到降低PAH的作用。這可能是因為CPAP通氣是在睡眠呼吸過程中通過正壓給予上氣道提供一定的壓力支持，使上氣道管內壓提升到超過咽部或下咽部的跨壁壓，使上氣道擴張，阻止睡眠呼吸過程中上氣道軟組織塌陷、阻塞，有效解除呼吸暫停和低通氣，從而糾正CIH及其引起的繼發性低氧性PAH。因此，本研究提示CPAP可能是治療高原地區OSAHS患者PAH的一種非常重要的措施。

參 考 文 獻

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