缺血預適應對急性腦梗死合并2型糖尿病患者血清VEGF、MMP-9水平的影響

楊永剛 趙會穎 張建平

·論著·

缺血預適應對急性腦梗死合并2型糖尿病患者血清VEGF、MMP-9水平的影響

楊永剛 趙會穎 張建平

目的觀察缺血預適應對急性腦梗死(ACI)患者血清VEGF、MMP-9水平及臨床療效的影響。方法選取2011年1月至2013年10月收治的梗死前出現短暫腦缺血發作的ACI患者120例，根據患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分為單純ACI組65例和ACI+T2DM組55例，選取同期收治入院的梗死前無短暫腦缺血發作的ACI患者70例作為對照組。3組均給予對癥治療，比較3組血清VEGF、MMP-9水平、臨床療效、梗死灶體積、NIHSS評分、BI指數評分。結果ACI組治療后血清VEGF水平顯著升高、MMP-9水平顯著降低、總有效率顯著升高、梗死灶體積顯著縮小、NIHSS評分顯著降低、BI指數評分顯著升高，與對照組和ACI+T2DM組比較差異有統計學意義(P<0.05)，而后2組以上指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論血清VEGF、MMP-9參與了急性腦梗死的病理過程，缺血預適應通過上調VEGF水平、下調MMP-9水平減輕神經功能缺損程度及改善患者生活活動能力，從而發揮神經保護作用，而這種保護作用在腦梗死合并2型糖尿病患者中不明顯。

缺血預適應；急性腦梗塞；糖尿病，2型；血管內皮生長因子；基質金屬蛋白酶-9

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是神經系統常見病，好發生于中老年人，致死率和致殘率高。而2型糖尿病(diabetes mellitus，type 2，T2DM)是腦梗死的獨立危險因素，同時也是腦梗塞的重要合并癥之一，并發糖尿病的腦梗死患者其神經功能損傷程度較非糖尿病腦梗死患者更為嚴重，預后更差。基礎和臨床研究均證實，缺血預適應(ischemic preconditioning，IP)通過增強腦組織對缺血再灌注損傷的耐受能力，對缺血性腦卒中患者具有神經保護作用[1,2]。最新研究發現，IP對糖尿病大鼠心臟缺血再灌注損傷的保護作用減低或消失[3]。本研究對ACI患者進行臨床觀察，通過其血清VEGF、MMP-9水平、臨床療效等指標變化，旨在探討糖尿病對腦組織IP的影響及可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2013年10月我院收治的梗死前出現短暫腦缺血發作的ACI患者120例，均經影像學檢查(腦CT、MRI)及臨床癥狀確診。根據患者是否合并T2DM分為單純ACI組和ACI+T2DM組。ACI組65例，其中男36例，女29例；年齡47～76歲，平均年齡(63.1±4.3)歲。ACI+T2DM組55例，其中男33例，女22例；年齡46～73歲，平均年齡(61.8±3.7)歲。另設同期收治入院的梗死前無短暫腦缺血發作的ACI患者70例作為對照組，其中男41例，女29例；年齡44～77歲，平均年齡(64.2±4.8)歲。3組年齡、性別比、既往病史、神經功能缺損程度等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。排除標準：(1)嚴重心、肝、腎疾病患者；(2)CT證實腦出血、血液病患者及有出血傾向者；(3)精神病及意識障礙者。

1.2 治療方法 3組均靜脈滴注10%甘露醇脫水降顱壓、口服阿司匹林抗凝、靜脈滴注青霉素預防感染及營養腦細胞等對癥治療。合并2型糖尿病患者給予胰島素或口服降糖藥控制血糖。

1.3 檢測方法 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測VEGF、MMP-9水平，試劑盒購自上海生工生物工程有限公司，嚴格按照說明書操作。

1.4 觀察指標 (1)血清VEGF、MMP-9水平： 抽取清晨空腹靜脈血3 ml,室溫靜置，3 000 r/min 離心10 min，分離上清液，置于-80℃待測；(2)臨床療效判定： 治愈：神志及語言表達清楚，生活基本能夠自理，肌力Ⅳ～Ⅴ級，神經功能缺損評分減少91%以上；顯效：神志清楚，語言表達能力明顯提高，偏癱肌力提高2級(<Ⅳ級)，神經功能缺損評分減少46%～90%；有效：反應較正常遲緩，偏癱肌力提高1級(<Ⅳ級)，神經功能缺損評分減少18%～45%；無效：神志昏迷，肢體偏癱無好轉，神經功能缺損評分減少<17%；總有效率=(治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%；(3)梗死灶體積：患者入院后立即進行CT或MRI檢查，根據公式計算出梗死灶體積。梗死灶體積=Σ每個斷層面積×層厚(cm3)；(4)神經功能缺損評分(NIHSS)：神經功能缺損及恢復情況采用美國國立衛生院NIHSS評分作為評價標準；0分為正常，35分為最高分，評分越低表示神經功能缺損程度越輕、療效越好；(5)BI指數評分：患者生活自理活動能力采用BI指數評分作為評價標準。100分為滿分，評分越低表示生活自理活動能力越差，殘疾程度越重。

2 結果

2.1 血清VEGF、MMP-9比較 治療前3組VEGF、MMP-9水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，ACI組治療后血清VEGF水平顯著升高、MMP-9水平顯著降低，與對照組和ACI+T2DM組比較差異有統計學意義(P<0.05)，而對照組和ACI+T2DM組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組血清VEGF、MMP-9比較

組別 VEGF(ng/L)治療前治療后MMP-9(ng/ml)治療前治療后對照組(n=70)331±72452±95*248±52144±44*ACI組(n=65)328±69599±108*252±5586±31*ACI+T2DM組(n=55)325±66466±98*#255±54130±41*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與ACI組比較，#P<0.05

2.2 臨床療效比較 對照組、ACI組和ACI+T2DM組總有效率分別為74.3%、92.3%和78.2%，ACI組總有效率顯著高于對照組和ACI+T2DM組，差異有統計學意義(χ2=5.76，P<0.05)，對照組和ACI+T2DM組比較差異無統計學意義(χ2=1.57，P>0.05)。見表2。

表2 3組臨床療效比較 例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05；與ACI組比較，#P<0.05

2.3 梗死灶體積比較 治療前3組梗死灶體積比較差異無統計學意義(P>0.05)，ACI組治療后梗死灶體積顯著縮小，與對照組和ACI+T2DM組比較差異有統計學意義(P<0.05)，而對照組和ACI+T2DM組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組梗死灶體積比較

表3 3組梗死灶體積比較

組別治療前治療后對照組(n=70)5.8±2.44.9±2.3*ACI組(n=65)5.8±2.83.4±2.5*#ACI+T2DM組(n=55)5.8±2.44.7±2.2*#△

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；與ACI組比較，△P<0.05

2.4 NIHSS評分、BI指數評分比較 治療前3組NIHSS評分、BI指數評分比較無統計學差異(P>0.05)，ACI組治療后NIHSS評分顯著降低、BI指數評分顯著升高，與對照組和ACI+T2DM組比較差異有統計學意義(P<0.05)，而對照組和ACI+T2DM組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組NIHSS評分、BI指數評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；與ACI組比較，△P<0.05

3 討論

急性腦梗死的發病機制是在動脈粥樣硬化基礎上血栓形成造成局部腦動脈管腔狹窄閉塞、血液循環不足，最終導致神經元凋亡、腦組織缺血壞死、水腫[4]。因此，盡早恢復腦部供血及神經功能、縮短神經功能損害進展至高峰時間是提高臨床治療效果及改善預后的關鍵。急性腦梗死導致腦損傷的病理生理過程復雜，涉及炎性反應、氧自由基生成、新生血管形成等多種機制，而VEGF、MMP-9等細胞因子在此過程中均異常表達[5]。在缺血缺氧刺激下VEGF釋放增多，通過促進新生血管形成及側枝循環建立改善腦缺血狀況。而MMP-9釋放增多通過降解細胞外基質中的膠原成分導致血管基底膜損傷和微循環障礙，且MMP-9還可通過下調VEGF表達抑制新生血管形成[6]。

本研究結果顯示，與對照組比較IP對單純ACI患者具有明顯的腦保護作用，且這一防御機制可能涉及IP對VEGF水平的上調及MMP-9水平的下調。但是，對于糖尿病腦梗死患者IP的這一保護作用并未出現，VEGF、MMP-9維持在對照組水平，并沒有出現持續增高或降低。這可能是由于長期高糖本已刺激VEGF上調及MMP-9下調，這就使得二者對缺氧刺激失去了應有的敏感性，不能在缺血預適應的有限時間里實現對腦組織的保護作用。因此，腦梗塞合并2型糖尿病患者體內的高糖代謝狀態與VEGF、MMP-9共同造成的新生血管形成受抑可能是較單純腦梗死患者病情更為嚴重，預后更差的原因之一。

1 Thompson JW,Narayanan SV,Perez-Pinzon MA.Redox signaling pathways involved in neuronal ischemic preconditioning.Curr Neuropharmacol,2012,10: 354-369.

2 Anrather J,Hallenbeck JM.Biological networks in ischemic tolerance-Rethinking the approach to clinical conditioning.Transl Stroke Res,2013,14：279-282.

3 Fullmer TM,Pei S,Zhu Y,et al.Insulin suppresses ischemic preconditioning-mediated cardioprotection through Akt-dependent mechanisms.J Mol Cell Cardiol,2013,64: 20-29.

4 Ozkan AK,Yemisci OU,Saracgil Cosar SN,et al.Can high-sensitivity C-reactive protein and ferritin predict functional outcome in acute ischemic stroke? A prospective study.Top Stroke Rehabil,2013,20: 528-536.

5 Won S,Lee JH,Wali B,et al.Progesterone attenuates hemorrhagic transformation after delayed tPA treatment in an experimental model of stroke in rats: involvement of the VEGF-MMP pathway.J Cereb Blood Flow Metab,2013，47：1311-1317.

6 Zhu MJ,Bix Z,Jia Q,et al.The possible mechanism for impaired angiogenesis after transient focal ischemia in type 2 diabetic GK rats: Different expressions of angiostatin and vascular endothelial growth factor.Biomedicine & Pharmacotherapy,2010,64: 208-213.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.026

050011 河北省石家莊市第一醫院

趙會穎，050011 河北省石家莊市第一醫院；

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R 743.33

A

1002-7386(2014)10-1503-03

2013-12-11)