多靶點分子治療阿爾茨海默病的研究進展

劉婧??付小梅??吳建華??黃瀟??關志宇

[摘要] 阿爾茨海默病（AD）稱為老年性癡呆，為一種神經退行性疾病，常發于老年人中，且給生活帶來巨大困擾。本文通過查閱近些年來國內外文獻，對多靶點分子治療阿爾茨海默病進行綜述，為今后開發新型治療阿爾茨海默病的藥物提供依據與參考。

[關鍵詞] 阿爾茨海默病；多靶點；研究進展

[中圖分類號] R914 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）14-20-06

阿爾茨海默病（alzheimers disease，AD）稱為老年性癡呆，為一種神經退行性疾病，常發于老年人中。其臨床表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀，嚴重影響社交、職業與生活功能，并最終導致死亡[1]。其患病率隨年齡增高而不斷增加，在65歲以上人群中約為5%，在85歲以上人群中則上升至20%。目前世界上患有此患者數約有3600萬并隨著人口老齡化的到來迅速增長，預計2030年達到6570萬，2050年則達到1.15億。作為全球人口第一大國，我國已經進入不可逆轉的老齡化社會。截至2008年底，中國60歲以上老年人口數量超過1.68億。根據老年人口總量及發病率預測，中國目前患有阿爾茨海默病患者接近1000萬人，占亞太地區的40%，占世界約1/4，已經成為全球阿爾茨海默病第一大國[2]。此病嚴重影響老年人獨立生活能力，需要長期的護理和看護，消耗大量的人力、財力和物力，給社會發展帶來沉重的經濟負擔，因此積極的治療并防止阿爾茨海默病的發生和發展具有重要的社會意義。

1 AD治療藥物的研究現狀及趨勢

AD是一種多病機異質性疾病，其成因除了同腦內膽堿水平的降低相關外還同β樣淀粉蛋白（Aβ）的聚集、氧化應激、鈣離子水平失調、金屬離子水平的異常增高、以及中樞神經炎癥等多種因素相關[3]。目前臨床上用于治療AD的藥物可以分為兩種類型：一是以提高腦內膽堿水平為目的的乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，上市的藥物有四個分別為多奈哌齊（Donepezil）、他克林（Tacrine）、利伐司替明（Rivastigmine）以及加蘭他敏（Galanthamine）；

另一類是以拮抗NMDA受體為目的的受體拮抗劑，美金剛（Memantine）（圖1）。這些藥物雖然能一定程度上緩解AD的癥狀，但不能從根本上阻止病情的進一步發展，達到有效的AD治療效果[4]。

隨著AD病理機制研究的不斷深入，發現AD的發生和發展不是簡單的單一因素引起，有著極其復雜的生理和病理機制，而目前針對單一靶點的單靶點藥物往往只能調控疾病的某一個途徑不能從根本上抑制AD的病理進程。因此，尋求能同時作用于疾病多個相關靶點的多靶點治療藥物成為AD藥物研究的新方向。

圖1 目前上市的AD治療藥物

目前多靶點的實現途徑多為藥物組合方式，即將幾種作用于不同靶點的藥物一起應用，聯合用藥達到多靶點目的，但這種用藥方式常常由于藥物彼此間的相互作用，影響其藥效和藥物的代謝從而產生不良反應。如果能把多個藥物的作用集中在一個分子上，就可以避免這種聯合用藥引起的不良反應，而這種實現這一途徑的方法我們通常稱為多靶點設計方法。該設計方法即把具有不同活性的分子片段通過共價鍵連接構成一個全新的分子，通過各個片段對靶點的作用從而發揮多靶點作用。目前針對AD多靶點藥物的設計，常常是將具有膽堿酯酶抑制活性、抗Aβ聚集作用、抗氧化作用、調節金屬離子和鈣離子平衡、抑制單胺氧化酶活性等具有單靶點作用的分子片段，通過不同的組合，得到針對多個靶點的單一分子[5]。

2 具有膽堿酯酶抑制劑活性多靶點化合物

乙酰膽堿酯酶抑制劑是應用于臨床的最早的藥物，它的應用是基于AD發病的“膽堿能”假說，即AD患者的發病是由于腦內膽堿水平降低引起的，抑制水解膽堿的AChE則可以改善AD發病癥狀從而緩解病情。目前臨床上應用最為廣泛且較為有效的AD治療藥物，多為AChE抑制劑，因此，在多靶點化合物設計中，常常保留這一活性，然后連接一個具有其他活性的結構片段，設計成為多靶點分子。

2.1 具有抑制MAO和AChE活性的化合物

單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）是一種黃素酶，根據對底物的專一性和抑制劑的敏感性分為A和B兩種亞型[3]。通常，抑制劑MAO-A用于抗抑郁和抗焦慮的治療，而抑制MAO-B則被用于帕金森的治療[4]。但近期研究發現抑制單胺氧化酶，對AD的治療也有著積極的作用，抑制MAO-B可以降低對腦內胺類神經遞質的氧化，減少由此產生的自由基引起的神經損傷，而抑制MAO-A則可以改善AD患者常由于認知下降導致的精神抑郁癥狀，進一步提高患者對精神愉悅的需求，同時，有報道指出同時的抑制單胺氧化酶和膽堿酯酶也能阻止Aβ的產生和聚集進一步減緩疾病的發展[5-6]。雷沙吉蘭（Rasagiline）是臨床上應用較為廣泛的選擇性MAO-B抑制劑。利伐司替明的氨基甲酸酯片段被Bica等[6]引入至雷沙吉蘭的苯環中，因此得到一類新茚類化合物，這一系列化合物能夠同時使這兩個酶活性得到抑制。其中化合物1（TV3326）是它們中最潛在的藥物分子，能很好的抑制AChE和MAO-B，并且化合物被代謝后，得到的2個代謝物，分別為代謝物2（TV3294）與3（TV3218），這2個代謝產物依然可以作為MAO和AChE抑制劑，能繼續發揮AD治療作用。

同樣的，I.Bolea等[7]則利用AChE抑制劑多奈哌齊的芐基哌啶結構和已知的MAO抑制劑4的吲哚丙炔胺結構相連接，設計合成了一系列新的化合物作ChE/MAO雙重抑制劑。其中化合物5做為最潛在的多靶點抑制劑，顯示出了最好的MAO活性（MAO-A IC50=5.2nM；MAO-B IC50=43nM）和中等強度的ChE抑制活性（BuChE IC50=0.35μM；AChE IC50=0.46μM）。endprint

2.2 具有鈣離子拮抗作用和抑制AChE作用的化合物

腦內鈣離子異常增高常常導致的神經細胞毒性。J.Marco-Contelles等[8]將具有鈣離子拮抗作用的尼莫地平同具有ChE抑制劑作用的他克林巧妙的將結構融合起來構成一系列新化合物。這些化合物表現出了應有的ChE抑制作用，同時由于其結構的融合使得具有能同時作用于乙酰、丁酰膽堿酯酶的他克林表現出了對AChE的選擇性。它們中化合物6表現出了最強的AChE抑制活性和選擇性（AChE：IC50=45nmol/L，BuChE：IC50>10000nmol/L），同時，在H2O2誘導的神經細胞損傷中，對比尼莫地平能顯著地改善細胞生存率，為潛在的多靶點AD治療分子。

2.3 具有抑制AChE和5-羥色胺轉運體活性的化合物

AD患者在發病過程中常常伴有抑郁癥狀，5-羥色胺轉運體（serotonin transporter，SERT）抑制劑作為抗抑郁癥狀藥物的一種。Kogen[9]等把具有選擇性抑制活性的5-羥色胺氟西汀（Fluoxetine）和乙酰膽堿酯酶抑制劑的利伐司替明中共有結構——甲乙胺基甲酸酯進行駢合，得到化合物7，其抑制活性為：SERT IC50 =6nmol/L，AChE IC50=14nmol/L。

2.4 具有抑制AChE和抗氧化活性的化合物

氧化損傷在老年癡呆癥患者出現神經元及病理變化的極早期就在易感神經元中出現。很多氧化應激標志物在神經纏結還未形成之前就已經能被檢測到。這說明降低腦內氧化損傷可以提前的預防和延遲AD發生和發展。Rosini等[10]采用“連接法”，將他克林通過不同長度的烷基鏈同抗氧化劑硫鋅酸（Lipoic acid）連接起來設計、合成了一系列化合物，其中化合物8表現出了最好的AChE抑制活性其IC50達到0.25nmol/L，且保留了硫鋅酸的抗氧化活性，是一類較為成功的具有抗氧化作用和抑制AChE活性的雙靶點化合物。

Maria等[11]將Memoquin的苯醌結構并和硫鋅酸進行駢合，得到了新化合物9，其中Memoquin有抑制Aβ聚集和AChE等藥理活性。該化合物對AChE的抑制作用達到0.1～0.19μmol/L，并且對牛心臟亞線粒體表現出抗氧化作用。

Rodriguez等[12]用不同長度的烷基鏈連接具有抗氧化作用的褪黑素（Melatonin）和他克林，最終合成一系列化合物他克林-褪黑素雜合分子。其中連接鏈為6個亞甲基的化合物10對AChE的抑制作用達到8pmol/L，且對AChE的選擇性是BuChE的1000倍。同時，該化合物還表現出了比水溶性維生素E（Trolox）強2.5倍的自由基清除作用。

房雷等[13]以氧化應激應激假說為基礎，通過將抗氧化劑阿魏酸同他克林連接起來，設計、合成了一系列他克林-阿魏酸化合物。其中化合物11的ChE抑制活性均達到了個納摩爾級（AChE IC50=4.4nM；BuChE IC50=6.7nM）。此外該化合物在體外氧自由基吸收能力測試中表現出了良好的抗氧化能力。

2.5 具有抑制AChE和激動M1受體活性的化合物

占諾美林（Xanomeline）是M1受體激動劑，其作為甲基哌啶類衍生物，能對M2-5受體有選擇性，且易透過血腦屏障。乙酰膽堿與M1受體結合后常常可產生一系列生物效應。Lei等[14]將他克林用不同的烷基胺或酰胺鏈將其連接，得到新的化合物，分別為12和13。經過藥理實驗驗證表明，其抑制AChE的活性（pIC50=7.36～8.21）和他克林活性（pIC50 =7.34）類似。其抑制活性隨著連接鏈長度的增長而不斷增加，并對AChE選擇性也優于他克林對其的選擇性。其中AChE抑制活性最好的化合物為13，同時運用在大鼠腦損傷模型中揭示這類化合物能夠激動M1受體，因此可以作為多靶點分子。

2.6 具有抑制AChE和拮抗M2受體活性的化合物

M2受體可以反饋性調節中樞膽堿能神經釋放乙酰膽堿（ACh），因此拮抗M2受體可提高患者腦內的ACh水平。Elsinghorst等[15]用含酰肼的鏈連接具有M2受體拮抗作用的三碘季銨酚和他克林，得到2個化合物，分別為14、15。藥理研究表明，這類化合物抑制M2受體的能力遠遠高于先導化合物，并且對于AChE的抑制作用也非常強，其活性控制在納摩爾水平。為很好的多靶點分子，其中化合物15是其中活性最好的化合物。

2.7 具有抑制以及神經保護作用的AChE活性的化合物

Arce等[16]將L-谷氨酸作用于AChE的藥效團，其中主要是ω-芐基哌啶基團作用部位為AChE的CAS；氨基酸N-保護基團結合于AChE的PAS；甲酸正己酯基團作為增加化合物血腦屏障透過率。藥理檢測結果表明，AChE的活性被這些化合物抑制，其濃度為0.1～5μmol/L之間。

2.8 具有抑制AChE活性和組胺H3受體活性的化合物

H3受體（Histamine 3）拮抗劑同AChE抑制劑一樣可以通過不同的作用機制提高腦內乙酰膽堿水平，為了在藥理上達到協同作用，因此同時抑制這兩個靶點：H3受體和AChE。因此針對AChE晶體的結構，Scott等[17]合成一些新型化合物。藥理實驗表明，化合物16對于AChE、組胺H3的抑制作用均達到了納摩爾級分別為350nmol/L和0.98nmol/L。

同樣的有報道將[18]H3受體抑制劑—17與他克林駢合，合成一系列新化合物，其中化合物—18同時能夠對H3受體抑制和AChE起到抑制作用，其抑制活性非常強（乙酰膽堿酯酶：IC50 =2.6nmol/L，H3∶IC50=0.33nmol/L）。

具有哌啶環類結構的化合物常常具有H3受體拮抗活性。Matteo Incerti[19]用烷基鏈把哌啶環和他克林連接起來，合成得到新型化合物，經過藥理實驗驗證發現，化合物—19表現較好抑制H3受體的作用（pIC50=7.94）以及AChE作用（pIC50=7.88）。endprint

3 具有神經保護、降低肝毒性和ChE抑制活性的多靶點化合物

他克林是第一個上市的ChE抑制劑，由于其嚴重的肝毒性而被迫下市。但近些年來，其高的ChE抑制能力和低的分子量結構，使得它廣泛的應用在多靶點分子設計中。以他克林為模板引入其他活性的分子，幾乎成了設計多靶點分子的“金標準”，但這些分子大多在表現出高的活性的同時面臨著同樣問題，即保留了他克林的肝毒性，一些研究者則從肝毒性出發，引入其他基團消除這種肝毒性，同時發揮如神經保護等有益于AD治療的活性。

Yihua Zhang等[20]將一氧化氮供體同他克林連接起來，設計、合成了一系列新的他克林衍生物20。這些衍生物體外的ChE抑制活性均達到納摩爾級，此外在動物實驗中發現，具有一氧化氮供體的化合物表現出了明顯的認知提高，而不含一氧化氮供體的則沒有，說明一氧化氮供體在提高大鼠認知中的重要性。除此之外，這些新的他克林一氧化氮供體衍生物明顯的表現出了低的肝毒性對比他克林。接下來他們又同樣的，將一氧化氮引入到他克林-阿魏酸衍生物上，設計、合成了一系列新的化合物21，這些化合物同樣地降低了肝毒性和提升了大鼠認知能力。

海馬長時程增強效應（long-term potentiation，LTP）同記憶和學習有著密切聯系，一些含硫基團常常具有具有促進LTP和修復受損的LTP的功能。Yue Wang等[21]將含硫基團同他克林相連接，設計合成一系列硫-他克林衍生物22。這些化合物表現出了個納摩爾的活性（AChE pIC50=5.76～7.37；BuChE pIC50=6.64～7.04），同時具有保肝和修復過氧化氫造成的神經細胞損傷。

水飛薊賓是一種是從菊科水飛薊屬植物水飛薊果實分離得到的黃酮類化合物，能夠穩定肝細胞膜，保護肝細胞的酶系統，清除肝細胞內的活性氧自由基，從而提高肝臟的解毒能力。Xinyu Chen等[22]將其同他克林連接起來設計合成了化合物23，活性結果顯示化合物的ChE抑制活性別分為53.9nM和49.7nM對AChE和BuChE。此外，23能有效的對抗谷氨酰胺誘導的HT-22神經細胞凋亡，提升肝細胞生存率。體內活性顯示，化合物能有效的改善大鼠記憶損傷。

4 多靶點激酶抑制劑

τ蛋白的異常磷酸化是AD中一個重要的環節，過度磷酸化的蛋白導致神經元細胞的死亡。τ蛋白異常磷酸化過程與多個激酶密切相關：例如糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）以及細胞周期依賴性激酶5（CDK5）等。研究發現，神經元纖維纏結（NFT）的增強與過度磷酸化的τ蛋白有關，其中很有可能是由GSK-3β的過度表達有關。另外，如果當CDK5與P35結合之后再被活化，也能過度磷酸化τ蛋白，導致細胞微管不可逆性的損壞，最終導致神經元的死亡。所以CDK5和GSK-3β的抑制有利于AD的治療。

Anne Beauchard等[23]發現靛玉紅衍生物有很好抑制CDK和GSK-3的作用，故此合成一系列的

5位取代的靛玉紅類衍生物，經過藥理測試發現，化合物——24對于CDK5與GSK-3有強烈抑制作用，其中抑制作用達到6nmol/L和2. 1nmol/L。

同樣的，Mourad Chioua等[24]在此基礎上合成了一系列的吡唑并吡啶類衍生物作為CDK5和GSK-3抑制劑，并對R1-R5修飾結構。藥理活性研究表明，僅化合物25對CDK5和GSK-3有抑制作用（IC50=0.41μmol/L，1.5μmol/L）。

5 結語

綜上所述，從以上可以看出，由于AD發病因素較為復雜，單純的作用一個靶點的單靶點藥物已經不能滿足目前AD治療的需要，開發具有能同時作用于多個靶點的多靶點分子已經成為AD藥物研究的新方向。通過對AD疾病的研究，從不同方面入手，通過對靶點間的組合和藥物拼合原理的應用，可以很好的設計出多靶點分子。總之，多靶點的藥物設計方法，是目前設計AD藥物的最有效方法，為未來AD的治療指明了方向。

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（收稿日期：2014-04-19）endprint

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（收稿日期：2014-04-19）endprint