山莨菪堿聯(lián)合血漿置換治療血栓性血小板減少性紫癜中血小板變化的意義

張敬一,胡永勝,張紅軍,王 曦,史國(guó)兵

(1.沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 藥劑科,遼寧 沈陽(yáng),110016; 2.武警遼寧總隊(duì)醫(yī)院 普外科,遼寧 沈陽(yáng),110034)

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是一種少見(jiàn)的彌散性血栓性微血管病，以血小板聚集消耗性減少、微血管病性溶血性貧血及微血栓形成為臨床特征。該病起病急驟，病情復(fù)雜，由于病程較短，且預(yù)后差，導(dǎo)致病死率高達(dá)90%[1]。TTP治療主要包括血漿置換，輸全血或血漿，使用腎上腺皮質(zhì)激素、抗血小板藥物或免疫抑制劑等，其中血漿置換是目前公認(rèn)的首選方法。其主要通過(guò)降低或清除血漿中血小板聚集因子等致病物質(zhì)來(lái)促進(jìn)疾病康復(fù)，從而使病死率大大降低[2]。山莨菪堿能有效緩解血栓素A2(TXA2)及5-羥色胺(5-HT)所致的血管痙攣，改善微循環(huán)，從而避免血栓形成及臟器損害[3]。有研究[4]表明，血小板是反映TTP療效的最佳指標(biāo)之一。因此，本研究通過(guò)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合血漿置換治療TTP患者，旨在進(jìn)一步探討血小板變化對(duì)TTP的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年9月—2012年6月本院血液科、腎病科、婦產(chǎn)科共收治的TTP患者78例，所有患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組39例，其中研究組男17例，女22例；年齡24～72歲，平均(47.5±8.8)歲；病程5～132 d,平均18 d; 系統(tǒng)性紅斑狼瘡5例，干燥綜合征5例，產(chǎn)婦11例，原因不明18例。對(duì)照組男18例，女21例，年齡23～71歲，平均(46.9±9.1)歲；病程7～128 d,平均21 d; 系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例，干燥綜合征6例，產(chǎn)婦8例，原因不明21例。2組患者性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

2組患者均采用COBE Spectra血細(xì)胞分離機(jī)(美國(guó)Gambro BCT,Inc)、新鮮冰凍血漿及ACD-A抗凝劑。對(duì)照組給予血漿置換治療，每次40 mL/kg，第1周: 1次/d; 第2周: 1次/2 d; 第3周：共2次。在此基礎(chǔ)上，研究組加用山莨菪堿，每次將25 mg/m2山莨菪堿加入至5%葡萄糖溶液中進(jìn)行稀釋?zhuān)o脈滴注，時(shí)間2.0～2.5 h,1次/d,3周為一個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前及治療后第2、5、12、21天血小板計(jì)數(shù)的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并比較2組臨床療效。

1.4 療效評(píng)定

根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(第2版)[6]進(jìn)行療效評(píng)定，治愈：患者癥狀消失，且血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白及血肌酐均恢復(fù)正常；有效：50×109/L≤血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,且90 g/L≤血紅蛋白水平<110 g/L，其他指標(biāo)均有所改善；無(wú)效：血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白及血肌酐均未改善。以(治愈+有效)計(jì)算總有效率。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

研究組治愈率顯著高于對(duì)照組(P<0.05),且總有效率有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組治療前后血小板計(jì)數(shù)變化情況

治療后第2、5、12及21天，2組血小板計(jì)數(shù)均較治療前明顯增多(P<0.01); 治療后第2、5及12天，研究組血小板計(jì)數(shù)顯著多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),而2組治療后第21天比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)變化情況比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，研究組5例患者出現(xiàn)輕度心悸,8例出現(xiàn)輕度視物模糊、口干等癥狀，但3 d后癥狀均消失，可耐受治療，無(wú)煩躁、興奮、譫語(yǔ)、心絞痛等癥狀。2組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

TTP是臨床較為少見(jiàn)的血液病，屬于血栓性微血管病，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、病情嚴(yán)重等特點(diǎn)，臨床常表現(xiàn)為微血管性溶血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱、紫癜及腎臟損害等，其中微血管病性溶血及血小板減少性紫癜是其主要的診斷依據(jù)。血栓由血管性血友病因子(vWF)、血小板及少量或無(wú)纖維蛋白構(gòu)成，而終末毛細(xì)血管及小動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成是TTP典型的病理?yè)p害。若患者出現(xiàn)血小板減少、微血管病性溶血性貧血及一系列神經(jīng)癥狀和體征，則稱(chēng)為T(mén)TP“三聯(lián)征”；若同時(shí)伴有發(fā)熱、腎臟損害等癥狀，則稱(chēng)為T(mén)TP“五聯(lián)征”。研究[7-8]發(fā)現(xiàn),TTP的發(fā)病機(jī)制可能與血小板聚集性增強(qiáng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、vWF及vWF-裂解蛋白酶(ADAMTS13)有關(guān)。廣泛的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可通過(guò)產(chǎn)生大量的vWF因子而增高血漿中以超大聚體(UL-vWF)形式存在的vWF因子，且UL-vWF通過(guò)結(jié)合血小板而形成血小板聚集，釋放5-HT及TXA2,從而使微血管收縮、痙攣，導(dǎo)致血栓形成、血小板大量消耗及微血管病性溶血性貧血。此外，內(nèi)皮細(xì)胞的增加或凋亡也是形成TTP的原因之一[9]。

目前，TTP治療主要包括血漿置換，輸全血或血漿，使用腎上腺皮質(zhì)激素、抗血小板藥物或免疫抑制劑等，其中血漿置換臨床應(yīng)用最為廣泛。其不僅能補(bǔ)充機(jī)體所需的大量新鮮血漿，快速改善患者機(jī)體ADAMTS13活性，還可消除抗ADAMTS13抗體及引發(fā)血管內(nèi)皮損傷的因子，從而達(dá)到多靶點(diǎn)治療TTP的目的，使重要器官得以保護(hù)[10]。血漿置換在TTP治療過(guò)程中發(fā)揮極為重要的作用，不僅可通過(guò)置換血漿補(bǔ)充所需vWF-CP蛋白酶，還可清除血漿中vWF-CP抗體[11]。若患者未能及時(shí)接受治療，病死亡將高達(dá)95%以上，而采用血漿置換后，病死率明顯降低，通常為8%～30%[12]。有研究[13]表明，血漿置換可有效降低或清除血液中UL-vWF、血小板聚集因子及vWF裂解蛋白酶活性抑制等有害物質(zhì)，同時(shí)引入缺乏的聚集團(tuán)子抑制物及防止血小板聚集的免疫球蛋白G，以發(fā)揮抑制血小板聚集和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用，從而促進(jìn)疾病康復(fù)，大大降低病死率。山莨菪堿屬于阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，緩解再灌注后脂質(zhì)過(guò)氧化損傷及阻止血小板聚集的藥理作用。其可通過(guò)促進(jìn)血液流速，緩解TXA2及5-HT所致的血管收縮、痙攣及狹窄，以改善微循環(huán)，防止血栓形成，最終使微血管病性溶血得以改善[14]。在TTP 5大主要癥狀中，血小板減少及微血管病性溶血最為重要。血小板變化是反映TTP治療效果的最佳指標(biāo)之一，因此本研究通過(guò)觀察其變化以探討山莨菪堿聯(lián)合血漿置換治療TTP的效果，結(jié)果表明，研究組總有效率有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，說(shuō)明二者聯(lián)合治療TTP的效果優(yōu)于單用血漿置換。治療后第2、5、12及21天,2組血小板計(jì)數(shù)均較治療前明顯增多，且治療后第2、5及12天，研究組血小板計(jì)數(shù)顯著多于對(duì)照組，說(shuō)明二者聯(lián)合應(yīng)用較單用血漿置換更能增加血小板計(jì)數(shù)，提示山莨菪堿可有效減少TTP患者的血小板消耗及微血栓形成，緩解病情，避免恢復(fù)期出血的發(fā)生。此外，治療期間,2組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明二者聯(lián)合安全性較好。

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