用3種劑量A型肉毒毒素治療原發性三叉神經痛的療效比較*

馬蘊青,賀彩紅,連亞軍,陳 媛,張海峰,謝南昌,吳川杰,鄭亞珂, 張 璐,張 毅

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

用3種劑量A型肉毒毒素治療原發性三叉神經痛的療效比較*

馬蘊青,賀彩紅,連亞軍#,陳 媛,張海峰,謝南昌,吳川杰,鄭亞珂, 張 璐,張 毅

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

#通訊作者，女 1964年4月生，博士，教授，主任醫師，研究方向：癲癇、頭面痛疾病、腦血管病，E-mail：lianyajun369@sina.com

三叉神經痛；A型肉毒毒素；焦慮；抑郁；睡眠障礙

目的：觀察3種劑量A型肉毒毒素治療三叉神經痛的療效，焦慮、抑郁、睡眠變化及其不良反應。方法選取原發性三叉神經痛患者87例，隨機分為25 U/mL組(28例)、50 U/mL組(31例)和75 U/mL組(28例)3種劑量組，分別于疼痛部位多點皮內注射不同劑量的A型肉毒毒素，對每位患者治療前及治療后8周內每周進行視覺模擬(VAS)評分、焦慮評分、抑郁評分、睡眠干擾評分，并于第8周進行患者總體印象改變評分，觀察療效及其安全性。結果3組治療后疼痛治療有效率差異無統計學意義(χ2=3.482，P=0.175)。治療后3組焦慮、抑郁和睡眠評分均較各自治療前顯著降低，但3組有效率比較差異無統計學意義。治療后3組患者總體印象改變改善率差異無統計學意義(χ2=1.345，P=0.510)。7例出現注射部位短暫性的肌肉松弛，2例出現注射部位腫脹，均自行消失，未進行處理，未見全身性不良反應。結論不同劑量A型肉毒毒素治療三叉神經痛均有效。

國際疼痛學會定義三叉神經痛 (trigeminal neuralgia，TN)為“三叉神經分布區一支或多支出現突然的、通常為單側的、嚴重的、短暫的、針刺樣、反復發作的疼痛”[1]，常由觸碰面部“扳機點”引發，如刷牙、洗臉、飲水或剃須等。TN 患者常常伴有睡眠障礙、焦慮、抑郁、易疲勞等[2]，給患者帶來了極大痛苦，并嚴重影響患者的生活質量。目前藥物治療仍是首選方法。隨著藥物療效下降或患者對藥物不良反應的不耐受，可選擇手術治療。手術治療包括經皮射頻損毀術、經皮三叉神經節球囊壓迫術、三叉神經周圍支撕脫術、三叉神經感覺根部分切斷術、微血管減壓術及立體定向放射外科治療(γ刀)。除微血管減壓術外，其他手術方法均有不同程度的神經損害的不良反應，進而影響了手術的應用。近年來，多名學者[3-8]相繼報道局部注射A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)可顯著緩解TN。作者先前的研究[3]也表明BTX-A 75 U疼痛部位多點皮內注射可緩解疼痛，但劑量與療效之間的相關性未見報道，為此，作者進行了如下研究。

1 對象與方法

1.1研究對象2011年11月至2012年8月鄭州大學第一附屬醫院神經內科門診及住院的單支原發性TN患者90例。對所有患者行詳細的體格檢查和資料登記，并進行相關檢查、化驗，排除凝血障礙、嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙、頭顱MRI有占位性病變、神經肌肉疾病等。隨機分為3組。治療中有3例因療效欠佳而退出實驗，總計87例完成全部隨訪過程。87例中男38例，女49例；年齡37～89(60.8±12.0)歲；病程4～300(74.9±70.1)月。該研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準。在研究開始前向每位參與患者講明試驗內容、研究過程和可能的不良反應，并簽署知情同意書；在試驗過程中的任意時刻，患者隨時有權利要求終止并退出試驗。

1.2治療方法蘭州生物制品研究所生產的BTX-A凍干結晶(100 U/瓶)。使用前將100 U用9 g/L氯化鈉注射液1 mL稀釋搖勻，再分別稀釋成25、50和75 U/mL各1 mL。在患者疼痛分布區域及扳機點行多點皮內局部注射。注射點為20～25個。

1.3觀察指標及療效判定治療前和治療后囑患者記錄疼痛日記，詳細記錄每天疼痛程度、疼痛發作的次數以及出現的不良反應。專人每周門診或電話隨訪，建立隨訪記錄。

1.3.1 疼痛視覺模擬(visual analog scale，VAS)評分[9]和治療有效率 VAS是廣泛應用于臨床的疼痛評估方法，使用一條長約10 cm的標尺，一面標有10個刻度，兩端分別為“0”分端和“10”分端，“0”分表示無痛，“10”分代表難以忍受的最劇烈的疼痛，使用時患者在直尺上指出代表自己疼痛的相應位置即可讀出相應的評分。治療有效率為各組治療8周后VAS評分較基線篩查期下降50%以上的患者所占的比例。

1.3.2 患者總體印象改變(patient global impression of change，PGIC) 患者根據治療前和治療后8周的整體情況打分。1分：非常明顯改善。2分：明顯改善。3分：輕微改善。4分：無改善。5分：輕微加重。6分：明顯加重。7分：非常明顯加重。

1.3.3 焦慮、抑郁 運用漢密爾頓焦慮量表(the Hamilton anxiety scale， HAMA)及漢密爾頓抑郁量表(the Hamilton depression scale， HAMD)在治療前及治療后每周對患者進行評定，HAMA評分≥7分說明存在焦慮，HAMD評分≥8分說明存在抑郁。在治療后8周時進行療效評價，以HAMA、HAMD減分率評估，減分率=[(治療前總分-治療后總分)/治療前總分]×100%，減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率<75%為顯著進步，25%≤減分率<50%為進步，減分率<25%為無效。有效率=[(痊愈患者數+顯著進步患者數)/患者總數]×100%。

1.3.4 睡眠干擾評分 采用11點計分法，以0～10分表示，0分為無干擾，10分為嚴重干擾。

1.3.5 不良反應 一旦出現不良反應，詳細記錄不良反應出現的時間、嚴重程度、癥狀持續時間、出現的頻率、是否需要治療、治療結果以及與治療的相關性等。

1.4統計學處理采用SPSS 20.0進行分析，應用χ2檢驗比較3組對象的疼痛治療有效率、PGIC以及焦慮、抑郁治療有效率的差異，應用秩和檢驗(Kruskal-WallisH)比較3組對象睡眠干擾評分的差異；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組患者一般資料及基線篩查期齊性分析87例患者均為單側單支發病，其中左側第1支5例，左側第2支24例，左側第3支7例，右側第1支13例，右側第2支19例，右側第3支19例。所有患者在基線篩查期均服用卡馬西平、加巴噴丁等藥物且療效差；有13例患者除口服藥物治療外曾行手術治療，其中25 U/mL組4例(2例封閉，1例手術，1例先后封閉、手術)，50 U/mL組4例(3例封閉，1例手術)，75 U/mL組5例(4例封閉，1例γ刀手術)，手術方式為三叉神經感覺根部分切斷術。3組之間人口學特點和基線篩查期臨床特點差異均無統計學意義。

2.2 3組患者疼痛治療有效率的比較治療8周后25 U/mL組疼痛治療有效率為66.7%(20/30，因治療過程中有病例脫落，歸為無效案例，分母為所有入組患者數)，50 U/mL組為80.6%(25/31)，75 U/mL組為86.2%(25/29)，3組有效率差異無統計學意義(χ2=3.482，P=0.175)。

2.3 3組患者PGIC的比較治療后8周25 U/mL組選擇非常明顯改善和明顯改善的為63.3%(19/30)，50 U/mL組為74.2%(23/31)，75 U/mL組為75.9%(22/29)，3組有效率差異無統計學意義(χ2=1.345，P=0.510)。

2.4 3組患者焦慮、抑郁的比較87例患者中35例患焦慮和(或)抑郁，其中單純焦慮4例(4.6%)，單純抑郁4例(4.6%)，焦慮合并抑郁27例(31.0%)。

2.4.1 焦慮 25 U/mL組焦慮10例，治療8周后1例無效，3例顯著進步，6例痊愈，有效率為90.0%。50 U/mL組焦慮10例，治療8周后1例進步，3例顯著進步，6例痊愈，有效率為90.0%。75 U/mL組焦慮11例，治療8周后1例進步，1例顯著進步，9例痊愈，有效率為90.9%。3組間有效率相比差異無統計學意義(χ2=0.007，P=0.997)。

2.4.2 抑郁 25 U/mL組抑郁10例，治療8周后1例無效，1例顯著進步，8例痊愈，有效率為90.0%。50 U/mL組抑郁11例，治療8周后3例顯著進步，8例痊愈，有效率為100.0%。75 U/mL組抑郁10例，治療8周后10例均痊愈，有效率為100.0%。3組間有效率相比差異無統計學意義(χ2=2.170，P=0.338)。

2.5睡眠干擾評分見表1。

表1 3組睡眠干擾評分比較

2.6不良反應90例患者中，有3例中途退出了試驗。2例來自25 U/mL組，其中1例由于治療后疼痛無明顯減輕，于第5周行三叉神經感覺根部分切斷術。1例治療后前5周疼痛減輕，于第6周恢復原水平，加用加巴噴丁膠囊治療。另1例來自75 U/mL組，由于治療后前4周疼痛稍減輕，于第5周恢復原水平，于第6周行封閉治療。所有患者中僅觀察到輕微局部不良反應，未出現全身不良反應，未經特殊處理。7例出現注射部位短暫性的肌肉松弛，25 U/mL組2例，50 U/mL組4例，75 U/mL組1例，癥狀均在6周內完全消失。2例出現一過性注射部位腫脹，均來自25 U/mL組，腫脹在5 d內自行消失。

3 討論

BTX-A 是肉毒梭菌產生的一種外毒素，通過抑制神經肌肉接頭乙酰膽堿的釋放而產生肌松作用，因此廣泛用于美容領域和肌張力障礙疾病的治療[10-11]，還可通過抑制周圍膽堿能神經末梢乙酰膽堿的釋放，從而抑制腺體的分泌，臨床用于治療分泌過多性疾病，如腋臭、手足多汗癥、流涎、病理性流淚、血管運動性鼻炎及鼻溢。2002年Micheli等[4]首次報道BTX-A可緩解TN，以后陸續有陽性病例報道[5-8]。作者[3]采用75 U/mL BTX-A與安慰劑對照治療原發性TN，觀察期為8周，結果顯示，BTX-A組在注射后1周VAS下降，與對照組相比有差異，這種差異一直持續到8周，表明BTX-A在三叉神經疼痛區域多點皮內注射，能顯著緩解疼痛。該報道引起了同行的關注[12]。也有報道[6-7]在TN患者顴弓區域肌內或咬肌注射仍然有效。關于注射劑量各家報道不一，從12.5～100.0 U/mL不等，作者曾治療1例第三支TN患者最大劑量170 U/mL，持續2 a未出現疼痛[13]。該研究結果顯示，在TN患者單支注射25、50和75 U/mL后1～8周內，3組間有效率比較差異均無統計學意義。治療后8周疼痛程度改善有效率25 U/mL組為66.7%，50 U/mL組為80.6%，75 U/mL組為86.2%，高于先前作者報道的安慰劑有效率[3]。不同報道劑量差異之大需要進一步研究原因。在臨床上如何把握最小有效劑量，作者建議首次注射可以采用小劑量，對于首次注射療效不完全滿意者，建議2周后追加劑量，2次劑量之和可能為以后重復注射提供很好的劑量參考。治療疼痛的療效持續時間較治療肌張力障礙時間長，短者數月[6-8]，長者可持續1～2 a不復發[12]。關于BTX-A治療疼痛的機制尚不完全清楚，最近研究[14]表明，可能通過抑制感覺神經末梢炎性介質的釋放(如谷氨酸、P物質和降鈣素基因相關肽的釋放減少)來減輕神經源性炎癥，從而起到疼痛緩解作用。也可抑制腦干三叉神經感覺神經元降鈣素基因相關肽釋放[15]，還可能減輕末梢感覺神經化學刺激來降低周圍敏化和中樞敏化[16]，但需要更多的研究。

TN和慢性面部疼痛常常伴有睡眠障礙、焦慮、抑郁、易疲勞等[2]，在藥物過度使用性頭痛(MOH)中61%的患者有焦慮，39%有嚴重抑郁[17-18]。有學者[19]報道，在25個需要進行γ刀治療的TN 患者中6人(24%)有輕度抑郁，7人(28%)有嚴重抑郁，抑郁占52%，而輕度焦慮和嚴重焦慮各6人，分別為24%，共占 48%，TN 患者中近一半有焦慮和抑郁。該研究顯示，87例患者中35例伴有焦慮和抑郁，占40.2%，與文獻報道相似。上述γ刀手術后患者的焦慮和抑郁評分顯著性下降，該研究也顯示，BTX-A治療后3組焦慮和抑郁的有效率達到90.0%～100.0%，睡眠干擾評分也顯著性下降，患者PGIC非常明顯改善和明顯改善率為63.3%～75.9%。治療前后這些指標雖有明顯變化，但3組間差異無統計學意義。這些結果表明，TN 患者的焦慮、抑郁和睡眠障礙均隨著疼痛的緩解而緩解，無需特殊藥物處理。

該研究結果表明，3種劑量BTX-A治療TN的療效、焦慮、抑郁、睡眠變化及其不良反應在短期內無差異，但長期療效是否有不同仍需進一步的長期觀察。

[1]Olesen J,Steiner TJ.The international classification of headache disorders, 2nd edn (ICDH-II)[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004,75(6):808

[2]Macianskyte D,Januzis G,Kubilius R,et al.Associations between chronic pain and depressive symptoms in patients with trigeminal neuralgia[J].Medicina (Kaunas),2011,47(7):386

[3]Wu CJ,Lian YJ,Zheng YK,et al.Botulinum toxin type A for the treatment of trigeminal neuralgia: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J].Cephalalgia,2012,32(6):443

[4]Micheli F,Scorticati MC,Raina G.Beneficial effects of botulinum toxin type a for patients with painful tic convulsif[J].Clin Neuropharmacol,2002,25(5):260

[5]Piovesan EJ,Teive HG,Kowacs PA,et al.An open study of botulinum-A toxin treatment of trigeminal neuralgia[J].Neurology,2005,65(8):1306

[6]Türk U,Ilhan S,Alp R,et al.Botulinum toxin and intractable trigeminal neuralgia[J].Clin Neuropharmacol,2005,28(4):161

[8]Bohluli B,Motamedi MH,Bagheri SC,et al.Use of botulinum toxin A for drug-refractory trigeminal neuralgia: preliminary report[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod,2011,111(1):47

[9]Revill SI,Robinson JO,Rosen M,et al.The reliability of a linear analogue for evaluating pain[J].Anaesthesia,1976,31(9):1191

[10]連亞軍,魏紅玲,張博愛,等.A型肉毒毒素治療面肌痙攣和局限性肌張力障礙795例[J].鄭州大學學報:醫學版,2009,44(2):440

[11]Wu CJ,Shen JH,Chen Y,et al.Comparison of two different formulations of botulinum toxin A for the treatment of blepharospasm and hemifacial spasm[J].Turk Neurosurg,2011,21(4):625

[12]Wu CJ,Lian YJ.Botulium toxin type A for trigeminal neuralgia:we have the prima facie evidence[J].Cephalagia,2012,32(15):1156

[13]申繼紅,連亞軍,鄭亞珂,等.A型肉毒毒素治療原發性三叉神經痛的療效觀察[J].中國康復醫學雜志,2011,26(5):483

[14]Aoki KR.Review of a proposed mechanism for the antinociceptive action of botulinum toxin type A[J].Neurotoxicology,2005,26(5):785

[15]Meng J,Ovsepian SV,Wang J,et al.Activation of TRPV1 mediates calcitonin gene-related peptide release, which excites trigeminal sensory neurons and is attenuated by a retargeted botulinum toxin with anti-nociceptive potential[J].J Neurosci,2009,29(15):4981

[16]Woolf CJ,Costigan M.Transcriptional and posttranslational plasticity and the generation of inflammatory pain[J].Proc Natl Acad Sci USA,1999,96(14):7723

[17]Radat F,Creac' h C,Swendsen JD,et al.Psychiatric comorbidity in the evolution from migraine to medication overuse headache[J].Cephalalgia,2005,25(7):519

[18]Cupini LM,De Murtas M,Costa C,et al.Obsessive-compulsive disorder and migraine with medication-overuse headache[J].Headache,2009,49(7):1005

[19]Zakrzewska JM,Jassim S,Bulman JS.A prospective, longitudinal study on patients with trigeminal neuralgia who underwent radiofrequency thermocoagulation of the Gasserian ganglion[J].Pain,1999,79(1):51

(2013-09-13收稿 責任編輯趙秋民)

Three doses of botulinum toxin type A for treatment of classic trigeminal neuralgia

MAYunqing，HECaihong，LIANYajun，CHENYuan，ZHANGHaifeng，XIENanchang，WUChuanjie，ZHENGYake，ZHANGLu，ZHANGYi

DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052

trigeminal neuralgia；botulinum toxin type A；anxiety；depression；sleep interference

Aim: To observe the efficacy， anxiety， depression， sleep interference and adverse reaction of botulinum toxin type A (BTX-A) with three doses for the treatment of trigeminal neuralgia. Methods: Eighty seven patients with trigeminal neuralgia were randomized into three dose groups: BTX-A 25 U/mL(n=28), BTX-A 50 U/mL (n=31), BTX-A 75 U/mL(n=28) and local multi-point injection of different doses of BTX-A was administrated. Follow-up visits were conducted every week after the injection，and the overall duration of the study for each patient was 8 weeks to observe the visual analogue scale (VAS)， anxiety， depression and sleep interference score and the patient global impression of change (PGIC) scale at endpoint， assessing the efficacy and safety. Results: There was no significant difference in VAS efficacy among three groups(χ2=3.482，P=0.175). The scores of anxiety， depression and sleep interference of three groups reduced significantly compared to baseline screening period， but there were no significant differences among three groups. There were no significant differences in PGIC among three groups(χ2=1.345，P=0.510). Seven patients experienced transient muscle relaxation and two patients experienced edema in the injection area. All adverse reaction disappeared automatically without treatment， and there was no systemic adverse reaction. Conclusion: Three different doses of BTX-A for treatment of trigeminal neuralgia were all efficient， and there were no significant differences in multiple observation indexes among three groups.

10.13705/j.issn.1671-6825.2014.04.026

*河南省教育廳自然科學研究資助計劃項目 2011A320038；河南省衛生廳課題 201203006

R745.1+1