多學科協作治療T4N1cM1期結腸癌一例

林奇 葉青海 余一祎 侯英勇 王健 周波 陳漪 饒圣祥 丁建勇 任黎 韋燁 許劍民

一、病例介紹

女性患者，55歲。主訴：因“體檢發現肝多發占位1周”于2011年10月至我院就診。該患者既往體健，否認肝炎、高血壓及心臟病等慢性病史，否認家族性遺傳病史。婚育史：已婚，育1子。體檢：PS評分0分，淺表淋巴結無腫大，腹部查體未發現明顯陽性體征。輔助檢查：血常規、肝腎功能無明顯異常，乙肝表面抗原陰(-)，腫瘤標志物：CEA為781.4 ng/ml，AFP為1.5 ng/ml，CA19-9為287 ng/ml。腹部CT、MRI和PET/CT檢查示：結腸局部腸壁增厚，腸周多發性小淋巴結，肝內多發性低密度灶。結腸鏡檢查示：距肛緣35 cm處占位，腫物占腸腔一周，內鏡不能通過，活檢病理示：腺癌。基因檢測為K-ras和B-raf基因均為野生型。入院診斷：乙狀結腸腺癌伴肝轉移(cT3NxM1期)

二、治療經過

2011年10月經我院結直腸癌門診MDT討論結果：患者診斷為乙狀結腸癌伴肝臟轉移，原發灶有梗阻，肝內多發轉移，其中1枚巨大融合(圖1)，為潛在可切除。建議先行原發灶手術切除，后行化療加靶向治療。實際治療：2011年10月25日在全麻下行機器人輔助乙狀結腸癌Dixon術，術中探查：肝臟右葉有三枚轉移結節，直徑分別約10 cm、3 cm和3 cm，左葉捫及2枚轉移結節，直徑均約3 cm；乙狀結腸上段可見一腫塊，直徑約6cm，占腸腔1周，累及全層及左側腹壁。手術過程順利，術后病理為乙狀結腸潰瘍型腺癌，分化II-III級，侵及全層及周圍脂肪組織，脈管內見癌栓，切緣陰性，檢出淋巴結(0/6)，另見4枚癌結節。病理分期為pT4N1cM1。患者于2011年11月至2012年1月接受4個療程FOLFOX加愛必妥治療(愛必妥500 mg/m2,5-氟尿嘧啶3200 mg/m2，亞葉酸鈣400 mg/m2和奧沙利鉑85 mg/m2，q/2w)，患者化療過程順利。復查CEA值明顯下降，復查MRI示：肝臟轉移灶較前明顯縮小(圖2)。

圖1 結腸癌患者2011年10月肝臟MRI檢查圖像；圖2 結腸癌患者2012年1月肝臟MRI檢查圖像

2012年1月MDT討論結果：療效評價為部分緩解(partial response,PR)，建議行肝轉移灶切除術，術后繼續原方案化療。患者于2012年1月在全麻下行復雜肝癌切除術(肝左右葉部分切除術)。術中探查：腹腔粘連，肝門淋巴結無腫大，門靜脈主干無栓子，肝臟無硬化，見腫瘤5枚，分別位于肝左內葉、左外葉III段，右葉VII、VIII段，直徑約1.5～5.5 cm，術中B超證實腫瘤位置。術后病理：腺癌，根據病史符合腸癌肝轉移。該患術后完成8療程原方案化療，現以口服希羅達維持治療，在此期間復查無異常。

2013年6月復查發現CEA值明顯升高(圖3)，腹部MRI、CT示：結腸MT肝轉移術后，肝尾葉新發轉移灶。2013年6月MDT討論：肝尾狀葉新發轉移灶1枚，建議行轉移灶手術切除。患者于2013年6月在全麻下行肝尾狀葉切除加肝門淋巴結切除術，術中探查：肝門有一枚1.5 cm×1 cm腫大淋巴結，門靜脈主干無栓子，肝臟無硬化；腫瘤位于肝尾狀葉I段，大小約1.5 cm×1.3 cm×1 cm，邊界清，無包膜。術后病理為(肝尾狀葉)腺癌，II級，結合病史，符合腸癌肝轉移，周圍肝組織未見結節性肝硬化；送檢肝門部淋巴結1枚，見癌轉移(1/1)。術后2013年7月至2014年1月，FOLFIRI聯合愛必妥化療12療程(愛必妥500 mg/m2,5-氟尿嘧啶3200 mg/m2，亞葉酸鈣400 mg/m2和伊立替康180 mg/m2，q/2 w)。2014年1月至今，5-FU加CF加愛必妥q/2w維持治療，定期復查未見復發轉移。

圖3 治療過程中CEA值變化曲線圖

三、討論

患者初始診斷為乙狀結腸癌伴同時性肝轉移，根據患者病情，對照2013年NCCN(美國國家綜合癌癥網)指南和2012年ESMO(歐洲腫瘤學會)指南，患者屬于第一類，即潛在可切除。考慮患者有腸道梗阻，先行乙狀結腸癌切除術。總體治療原則為切除原發灶后，積極進行轉化性全身治療，增加肝臟R0切除的機會。一旦確立轉化性化療的原則，在化療方案的選擇上，即在身體情況耐受的前題下盡量選擇高效的(具有高緩解率)方案，目前比較理想的是標準化療聯合靶向治療。我們的一項隨機前瞻性研究表明：針對絕大部分(占80%)最初肝轉移不可切除的結腸、乙狀結腸癌肝轉移患者，采用標準化療聯合西妥昔單抗(抗表皮生長因子單克隆抗體)可以提高肝轉移灶轉化R0切除率和延長無瘤生存期及總生存期[1]。CRYSTAL[2]和OPUS[3]實驗的資料也表明，在化療基礎上聯合西妥昔單抗，能顯著提高治療的緩解率，從而使得轉化率提高兩倍以上，對僅有肝轉移的患者，療效尤其顯著。因此，本例患者選用了FOLFOX聯合愛必妥的轉化化療方案，結果表明經過4個周期的治療，患者轉移灶獲得PR，最終獲得R0切除。

四、專家點評

1.按照指南規范治療[4]：2013年NCCN結腸癌指南規定：患者聯合化療時間一般為2～3個月，轉化治療成功后必須抓住手術時機，過多周期治療不僅會導致耐藥，也會加重肝損傷。而本例患者在完成4個周期治療后，病情獲得PR，抓住手術時機，爭取R0切除。對于肝臟再發轉移病例，能手術切除的首選手術切除。

2.微創手術切除IV期腸癌：微創手術和開腹手術相比，能減少術后疼痛、促進早期康復和縮短住院天數。目前研究表明，微創手術還可能為好的預后的積極影響因素，早期術后恢復可以早期接受輔助治療，很好的接受再次手術以及保護機體的免疫功能[5～6]。同時微創手術能減少腹腔粘連，為再次手術創造條件。

3.MDT會診是成功治療的關鍵保障[7]:本病例的整個治療過程中，MDT起到了最關鍵和最重要的作用，也在個體化病例的身上看到了NCCN倡導的MDT治療模式帶來的好處。中山醫院于2005年率先在國內建立結直腸癌肝轉移多學科診療團隊(MDT)和MDT門診。2000～2010年共收治1613例肝轉移患者，總體5年生存率23%，中位生存期23.1個月[8]。尤其2005年成立MDT團隊以來，總體肝轉移患者5年生存率由建立前的13%提高到現在的31%，中位生存期由17.8個月延長至27.7個月。針對初診肝轉移僅10～15%可切除的特點，在國內首先開展了化療、分子靶向加介入化療、射頻治療等綜合治療無法切除的肝轉移患者，2005～2010年共452例同時性肝轉移患者接受了綜合治療，肝轉移灶縮小后獲得切除的患者69例(15.3%)，肝轉移灶切除術后5年生存率可達35.6%，達國際先進水平。總之，本例患者的診治經驗和治療原則對臨床工作具有很好的指導意義，值得推廣。(點評專家：復旦大學附屬中山醫院 許劍民教授)

[1] Ye Le-Chi,Liu Tian-Shu,Ren Li,et al.Randomized Controlled Trial of Cetuximab Plus Chemotherapy for Patients With KRAS Wild-Type Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases.J Clin Oncol,31(16):1931-1938.

[2] Bokemeyer C,Bondarenko I,Hartmann JT,et al.Efficacyaccording to biomarkerstatus of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:the OPUS study.Ann Oncol,2011,22(7):1535-1546.

[3] Van Cutsem E,Bajetta E,Valle J,et al.Cetuximab Plus Irinotecan,Fluorouracil,and Leucovorin.AsFirst-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer:Updated Analysis of Overall Survival According to Tumor KRAS and BRAF Mutation Status.J Clin Oncol,2011,29(15):2011-2019.

[4] Xu J,Qin X,Wang J,et al.Chinese guidelines for the diagnosis and comprehensive treatment of hepatic metastasis of colorectal cancer.J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(9):1379-1396.

[5] Buell JF,Thomas MT,Rudich S,et al.McMasters KM(2008)Experience with more than 500 minimally invasive hepatic procedures.Ann Surg,248(3):475-486.

[6] Simillis C,Constantinides VA,Tekkis PP,et al.Laparoscopic versus open hepatic resections for benign and malignant neoplasms-a meta-analysis.Surgery.2007,41(2):203-211.

[7] 秦新裕，許劍民.結直腸癌肝轉移的早期診斷和綜合治療.北京：人民衛生出版社，2010.

[8] Dexiang Z,Li R,Ye W,et al.Outcome of patients with colorectal liver metastasis:analysis of 1,613 consecutive cases.Ann Surg Oncol,2012,19(9):2860-2868.